Secuenciación de exoma completo en pacientes con trastornos neurológicos no diagnosticados

Ano de publicação: 2016

CONTEXTO CLÍNICO:

Los trastornos neurológicos son aquellos que afectan al sistema nervioso central (cerebro, cerebelo, tronco cerebral y médula espinal) y al sistema nervioso periférico (raíces, plexos, nervios, unión neuromuscular y unión neuromuscular). En su totalidad afectan a mil millones de personas en el mundo y son responsables de 6,8 millones de muertes anuales. Se presentan con signos y síntomas diversos como alteraciones en la motilidad, el habla, la deglución, la respiración o el aprendizaje. También como problemas con la memoria, los sentidos o el estado de ánimo. Su etiología es diversa y puede deberse a enfermedades genéticas (ej.: enfermedad de Huntington, distrofia muscular), alteraciones del desarrollo del sistema nervioso (ej.: espina bífida), enfermedades degenerativas (ej.: párkinson, alzhéimer), enfermedades cerebrovasculares, lesiones en la médula espinal y el cerebro, trastornos convulsivos, tumores, infecciones, entre otras. Se postula el uso de secuenciación de exoma completo por técnicas de nueva generación como prueba diagnóstica para la identificación genética de trastornos neurológicos no diagnosticados.

LA TECNOLOGÍA:

El exoma es el componente del genoma que codifica la producción de proteínas, aunque también puede incluir exones no codificantes. Comprende aproximadamente el 1% del genoma y es, hasta el momento, el componente que más probablemente incluya mutaciones interpretables que derivan en fenotipos clínicos. La secuenciación de exoma completo y la secuenciación de genoma completo pertenecen a un grupo de tecnologías denominado secuenciación de nueva generación o secuenciación masiva en paralelo. Se trata de estudios diagnósticos que permiten la rápida secuenciación de grandes cantidades de segmentos de ADN, incluyendo genomas completos. La secuenciación de exoma completo es una alternativa de menor costo que la secuenciación de genoma completo. Esto permite detectar anomalías genéticas responsables de diversas enfermedades neurológicas. La secuenciación tiene limitaciones en su capacidad diagnóstica. Es posible que algunas mutaciones de relevancia clínica sean pasadas por alto con este abordaje por la captura ineficiente de determinados exones. Asimismo, podría no detectar variantes causales que se ubican en regiones regulatorias no codificantes ni determinados tipos de mutaciones (deleciones grandes, duplicaciones, rearreglos, repetición de nucleótidos y cambios epigenéticos) o variantes de enfermedad. Con la utilización de estas tecnologías de secuenciación de nueva generación, existe el riesgo potencial de identificar y reportar hallazgos secundarios o incidentales, no relacionados con la indicación de la prueba, pero de valor para el paciente (como la presencia de otras patologías genéticas, susceptibilidad a tumores o información sobre paternidad). Su reporte y documentación en bases de datos es fuente de diversos dilemas clínicos y éticos.

OBJETIVO:

Evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del uso de secuenciación de exoma completo en pacientes con trastornos neurológicos no diagnosticados.

ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA DE INFORMACIÓN:

Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas (incluyendo Medline, Cochrane y CRD), en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud utilizando la siguiente estrategia: (Diagnosis/Narrow[filter]) AND (Whole Exome[tiab] OR WES[tiab])Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias y económicas, guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de diversos sistemas de salud cuando estaban disponibles. Se realizó un esfuerzo adicional para identificar aquellos estudios que priorizaran la inclusión de pacientes mayores de 65 años.

RESULTADOS:

Para el siguiente informe se incluyeron tres series de casos, cuatro guías de práctica clínica y dos informes de evaluación de tecnología sanitaria. Una serie de casos publicada en el año 2014 evaluó la eficacia de la utilización de la secuenciación de exoma completo para la identificación de mutaciones que condujeran a un diagnóstico definitivo en 2.000 pacientes con diversas manifestaciones clínicas, en su mayoría neurológicas. La edad promedio de la población fue de 6 años. El 12.2% correspondía a pacientes mayores de 18 años (n= 244). Se identificaron mutaciones en el 25,2% de la población total (n= 504) y en el 16,8% de los pacientes mayores de 18 años (n= 41/244; IC 95%: 12,5 – 22,2%), de los cuales 19,6% (10/51; IC 95%: 10,3 – 33,5) presentaban solo síntomas neurológicos, 16,7% (19/114; IC 95%: 810,6 – 25,1%) síntomas neurológicos asociados al compromiso de otro órgano o manifestación sistémica, 29,2% (7/24; IC 95%: 13,4 - 51,2%) presentaban síntomas neurológicos específicos (ataxia o convulsiones) y 9,1% (5/55; no presentaban síntomas neurológicos. En pacientes menores de 18 años la tasa de detección global fue de 27,4% (457/1745IC 95%: 24,6 – 30,4%). Otra serie de casos publicada en 2013 por los mismos autores evaluó la eficacia de utilización de la secuenciación de exoma completo como herramienta diagnóstica. De 250 pacientes con diferentes manifestaciones clínicas analizados, el 89% (222/250) eran menores de 18 años y 11% (28/250) mayores. Se hallaron mutaciones en el 25% de los pacientes (62/250; IC 95%: 20 – 31), de los cuales 20/60 presentaban solo síntomas neurológicos, 31/140 síntomas neurológicos asociados al compromiso de otro órgano o manifestación sistémica, 4/13 presentaban síntomas neurológicos específicos (ataxia o convulsiones) y 7/37 no presentaban síntomas neurológicos. En otra serie de casos publicada en 2014, se analizaron de 814 pacientes con diversas manifestaciones clínicas sin diagnóstico, de los cuales casi el 64% (520/814) eran menores de 18 años. La indicación clínica más común en la infancia fue retraso del desarrollo (274/520), y ataxia en pacientes mayores adultos (77/294). La tasa de detección global fue de 26% (213/814). En pacientes mayores de 18 años con ataxia y otras manifestaciones neurológicas relacionadas, la tasa de detección fue de 14% (11/74; IC 95%: 7 – 23%).

CONCLUSIONES:

La evidencia que respalda el uso de la secuenciación de exoma completo es de baja calidad. Los estudios publicados indican que el rendimiento diagnóstico de la prueba es bajo y su impacto terapéutico luego de realizado el diagnóstico es incierto. El uso de esta tecnología en la práctica clínica diaria presenta, además, potenciales efectos negativos, desconocidos hasta el momento, y dilemas éticos relacionados a hallazgos incidentales en el análisis del material genético de los pacientes. No existe consenso en las guías de práctica clínica relevadas acerca de las recomendaciones sobre su uso. Ninguno de los agentes financiadores de salud relevados la incluyen entre sus políticas de cobertura.

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