Eficacia de ataluren en pacientes con diagnóstico de distrofia muscular de duchenne portadores de una mutación sin sentido en el gen de distrofina: actualización

Ano de publicação: 2017

INTRODUCCIÓN:

La Distrofia Muscular de Duchenne (DMD) es la forma más severa de distrofia muscular; es un trastorno recesivo ligado al cromosoma X, por lo que, afecta principalmente a los hombres. La DMD por mutación sin sentido es ocasionada por la alteración de una base del ADN que lleva a la producción incompleta de distrofina en las fibras musculares esqueléticas, lisas y cardíacas. Los síntomas de DMD aparecen a los tres años de edad y la incidencia es de 1 caso en 3600-6000 varones nacidos vivos, y sólo el 13 % de ellos, son ocasionados por mutaciones sin sentido, alcanzando una frecuencia de 1 en 27000-46000 varones nacidos vivos.

TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS:

La PTC124 (3-(5-(2-fluorofenil)-1, 2,4-oxadiazol-3-yl)-ácido benzoico), también conocida como Ataluren (Translarna™) es una molécula pequeña de oxadiazol cuyo mecanismo de acción consiste en continuar la traducción del ARNm sobre los codones de terminación prematuros causados por la mutación sin sentido, permitiendo la síntesis de distrofina completa y funcional.

METODOLOGÍA:

Se llevó a cabo una búsqueda sistemática de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de ataluren 40 mg en el tratamiento de pacientes DMD con mutación sin sentido y en fase de declive ambulatorio. La búsqueda se inició revisando la información sobre el uso del medicamento de acuerdo con entidades reguladoras como la Food and Drug Administration (FDA), la European Medicines Agency (EMA) y la Dirección General de Medicamentos y Drogas (DIGEMID). Posteriormente, se revisaron las bases de datos de PubMed, TRIPDATABASE y www.clinicaltrials.gov. Adicionalmente, se realizó una búsqueda de evaluaciones de tecnologías sanitarias y guías de práctica clínica en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud en general como The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), y especializadas en cardiología como la Fundación del Colegio Americano de Cardiología, la Asociación Americana del Corazón, y la Sociedad Europea de Cardiología, entre otras.

RESULTADOS:

El estudio 020 fue enriquecido para incluir a pacientes en la fase de declive ambulatorio, en base a los resultados de un subgrupo post hoc del estudio 007, y tuvo una muestra dos veces más grande que el estudio 007. Sin embargo, el desenlace primario también falló en mostrar significancia estadística; se observó un efecto no significativo de 13 metros en el 6MWD (p=0.21). Estos resultados ilustran claramente que los análisis post hoc con datos a la mano y completamente abiertos tienen alto riesgo de producir resultados espurios. Los análisis de un subgrupo de pacientes según el valor basal del 6MWD 300-400 metros del estudio 020 mostraron una diferencia estadísticamente significativa en el desenlace primario, y en los desenlaces secundarios en este subgrupo que podrían sugerir un efecto favorable de ataluren. Sin embargo, al mirar dentro de un estudio en subgrupos no pre-especificados incrementa el error tipo I substancialmente; el problema es aún mayor cuando existen muchos subgrupos, como en este caso. Los revisores de la FDA consideraron que el subgrupo con 6MWD 300-400 metros no había sido pre-especificado, ya que no fue identificado como parte del análisis de efectividad planeado y que incluyera también el control del error tipo I. Aunque resulten tentadores, los análisis por subgrupos conllevan a múltiples limitaciones. El más importante a ser considerado es que cualquier subgrupo que se forme no produciría grupos comparables por la falta de aleatorización, de lo cual se desprende que cualquier diferencia que se encuentre puede deberse a varios factores (no balanceados) aparte de la intervención. Los análisis por subgrupos solo pueden ser considerados como generadores de hipótesis, y para ello deben ser medianamente creíbles. Esto significa que estos resultados deben provenir de un número limitado y pre-especificado de comparaciones, para los cuales los autores han brindado las explicaciones de su elección y han especificado a priori las direcciones de los resultados. Adicionalmente, deben contar con apoyo de otros hallazgos similares y existir una plausibilidad biológica. En el caso del estudio 020, no está disponible el protocolo que permita determinar cuántas comparaciones se pre-especificaron y cuáles fueron las razones de su elección. De nueve comparaciones que reportaron los autores, solo uno resultó siendo significativa, y con el agravante de que no fue ajustado por múltiples comparaciones, incrementando el error tipo I. No sabemos si estas nueve comparaciones forman parte de un número mayor de comparaciones, lo cual incrementa aún más la posibilidad de encontrar alguna diferencia significativa solo por azar. Una observación que hicieron los revisores de la FDA fue la dirección opuesta, a favor de placebo en los subgrupos complementarios (6MWD < 300 o ≥ 400 metros) en el estudio 020, sugiriendo que el efecto de tratamiento observado en el subgrupo con 6MWD basal de 300-400 metros haya podido ser el resultado de la exclusión de los subgrupos de pacientes con resultados negativos. Los resultados en los desenlaces secundarios (funciones motoras cronometradas) que sugirieron ser favorables con ataluren en el subgrupo con 6MWD basal de 300-400 metros provienen de un análisis post hoc. Es bien reconocido que los análisis estadísticos post hoc no pre-especificados de múltiples subgrupos y con múltiples desenlaces resultaran en falsos hallazgos positivos o significativos y no pueden ser tomados como diferencias reales. Por lo tanto, los análisis post-hoc no apoyan la efectividad de ataluren cuando los análisis pre-especificados del desenlace primario es negativo o no significativo. Las recomendaciones a favor del uso de ataluren en las ETS consultadas, exponen claramente las limitaciones de la evidencia disponible, condicionando su aprobación en base a la disminución importante en su inversión. Así, la evaluación de NICE ha condicionado su aprobación a la aplicación de importantes descuentos confidenciales al precio del agente, mientras que la comisión de transparencia de Francia ha propuesto el reembolso solo del 15 % y ha comprometido al fabricante a la realización de un ensayo más grande y de mayor duración. La evidencia disponible respecto a ataluren proviene de dos ensayos aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo, en los cuales los análisis de eficacia primarios preestablecidos fallaron en mostrar una diferencia estadísticamente significativa respecto a placebo. El último estudio (estudio 020) incluyó una población enriquecida según sugerencia proveniente de un análisis post hoc de un estudio previo. Los autores buscaron basar la eficacia de ataluren en base a los resultados en un subgrupo, proveniente de múltiples subgrupos comparados y sin control del error tipo I por múltiples comparaciones, y también en base a análisis post hoc, los cuales carecen de rigor metodológico. Así, en la actualidad no existe evidencia de que el tratamiento con ataluren ofrezca un beneficio clínico diferente al tratamiento de soporte en los pacientes con DMD con mutación sin sentido.

CONCLUSIÓN:

El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación- IETSI ratifica lo estipulado en el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N. ° 020-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2016, donde no se aprueba el uso de ataluren en el tratamiento de pacientes con DMD con mutación sin sentido en el gen de distrofina.

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