Eficacia y seguridad de everolimus en pacientes con tumor neuroendocrino, metastásico con progresión a octreótide

Ano de publicação: 2018

INTRODUCCIÓN:

El presente dictamen preliminar expone la evaluación de la eficacia y seguridad de everolimus en pacientes con tumor neuroendocrino, metastásico con progresión a octreotide. Así, el Dr. Miguel Ángel Ticona Castro, médico oncólogo del Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins de la Red Prestacional Rebagliati, siguiendo la Directiva N° 003-IETSI-ESSALUD-2016, envía al Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación - IETSI las solicitudes de uso del producto farmacéutico everolimus no incluido en el Petitorio Farmacológico de EsSalud.

OBJETIVO:

El objetivo del presente dictamen preliminar fue evaluar la eficacia y seguridad del uso de everolimus, comparado con mejor terapia de soporte, en pacientes adultos con tumor neuroendocrino (TNE) gastrointestinal, pulmonar y de páncreas. de bajo grado y grado intermedio. metastásico con progresión a octreótide.Debido a que no se identificó evidencia específica que evalúe pacientes con TNE con enfermedad progresiva tras uso de octreótide, se optó por ampliar el criterio de "progresivo a octreótide" a "progresivo a cualquier línea de tratamiento incluyendo análogos de somatostatina.

TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS:

Everolimus es un inhibidor selectivo de mTOR, que es una serina-treonina-quinasa clave, cuya actividad suele estar desregulada en varios tipos de cánceres humanos (EMA 2017, Thompson et al. 2012). Everolimus reduce los niveles del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), que potencia los procesos angiogénicos del tumor (EMA 2017).

METODOLOGÍA:

Se incluyeron dos guías de práctica clínica (GPC) desarrolladas por NCCN (2017) y por CCO (2016): cinco evaluaciones de tecnología sanitaria (ETS), una desarrollada por NICE, dos por CADTH y dos por SMC: y dos ensayos clínicos de fase III (RADIANT-3 y RADIANT-4). Respecto a las GPC seleccionadas en este documento, ambas GPC hacen en general recomendaciones favorables para el uso de everolimus en esta patología en base a los resultados de los estudios RADIANT-3 y RADIANT-4.

RESULTADOS:

Tomando en cuenta los resultados de ambos ensayos clínicos, la evidencia en general muestra que el uso de everolimus para TNE tiene un efecto en desenlaces clínicos intermedios subrogados como la sobrevida libre de progresión (SLP) y la respuesta objetiva. Este efecto. sin embargo. no se ha visto traducido, al menos en base a la información publicada disponible al momento, en un efecto sobre desenlaces clínicos finales, de alta relevancia clínica desde la perspectiva del paciente, como es la sobrevida global (SG) y la calidad de vida. Específicamente, no se ha encontrado diferencia entre el efecto producido por everolimus y el producido por el placebo para SG tanto en el RADIANT-3 como para el RADIANT-4. Para la calidad de vida no se tiene información del RADIANT-3, mientras que el RADIANT-4 no encuentra diferencias entre los grupos comparados. Este hecho, de falta de consistencia entre lo que se encuentra para variables subrogadas y los desenlaces clínicos finales, no permite interpretar los resultados clínicos de everolimus como un beneficio clínicamente relevante desde la perspectiva del paciente, especialmente ante el hecho que la SLP, y la respuesta objetiva no han probado ser predictores confiables, como se espera de las variables subrogadas, de la sobrevida global y de la calidad de vida. Ante estas debilidades en el sustento de la eficacia de everolimus en este tipo de patologías, es de relevancia notar la sólida evidencia acerca de que este medicamento genera una alta frecuencia de eventos adversos, especialmente los que ponen en riesgo la vida de la persona (esto es, eventos adversos serios). Además, para el caso de TNE pancreático, de hecho, se ha visto un incremento en la probabilidad de muerte durante el tratamiento con everolimus tres veces mayor que la que se dio con placebo, lo que debe ser esclarecido en futuros ensayos clínicos. Así, la incertidumbre en el balance riesgo-beneficio del medicamento se ve acentuada por su perfil de seguridad, especialmente debido a su asociación causal con eventos adversos serios y muertes durante el tratamiento. Esto, junto con el alto costo de everolimus, hace que haya un alto riesgo de que su perfil de costooportunidad sea desfavorable para un sistema público de servicios de salud, como es EsSalud. Así, en este momento, con la evidencia disponible, no se tienen argumentos técnicos suficientes para sustentar una recomendación de uso de everolimus como tratamiento en este tipo de pacientes.

CONCLUSIONES:

El uso de everolimus para TNE solo ha demostrado tener un efecto en desenlaces clínicos intermedios subrogados como la SLP y la respuesta objetiva. Este efecto, sin embargo, no se ha visto traducido, al menos en base a la evidencia disponible al momento, en un efecto en desenlaces clínicos finales, de alta relevancia clínica desde la perspectiva del paciente, como es la sobrevida global y la calidad de vida, para los cuales no se ha encontrado diferencia entre el efecto producido por everolimus y el producido por el placebo. Este hecho, de falta de consistencia entre lo que se encuentra para variables subrogadas y los desenlaces clínicos finales, no permite interpretar de los resultados clínicos de everolimus como un beneficio clínicamente relevante desde la perspectiva del paciente, especialmente ante el hecho que la SLP, y la respuesta objetiva no han probado ser predictores confiables, como se espera de las variables subrogadas, de la sobrevida global y de la calidad de vida. Ante estas debilidades en el sustento de la eficacia de everolimus en este tipo de patologías, es de relevancia notar la sólida evidencia acerca de que este medicamento genera una alta frecuencia de eventos adversos, especialmente los que ponen en riesgo la vida de la persona (EAS). Además, para el caso de TNE pancreático, de hecho se ha visto un incremento en la probabilidad de muerte durante el tratamiento con everolimus tres veces mayor que la que se dio con placebo, lo que debe ser esclarecido en futuros ensayos clínicos. La incertidumbre en el balance riesgo-beneficio del medicamento se ve acentuada por su perfil de seguridad, especialmente debido a su asociación causal con eventos adversos serios y muertes durante el tratamiento. Esto, junto con el alto costo de everolimus, hace que haya un alto riesgo de que su perfil de costooportunidad sea desfavorable para un sistema público de servicios de salud, como es EsSalud. Así, en este momento, con la evidencia disponible, no se tienen argumentos técnicos suficientes para sustentar una recomendación favorable de uso del everolimus como tratamiento en este tipo de pacientes. Por lo expuesto, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI) no aprueba el uso de everolimus en el tratamiento de pacientes con tumor neuroendocrino gastrointestinal, pulmonar y de páncreas, de grado bajo o intermedio, metastásico con progresión a octreótide.

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