Eficacia y seguridad de adalimumab para el tratamiento de la artritis idiopática juvenil

Ano de publicação: 2014

INTRODUCCIÓN:

La artritis idiopática juvenil (AIJ) sistémica es una enfermedad de origen inflamatorio que se presenta en aproximadamente 4-15% de los casos de AIJ. La enfermedad afecta significativamente la calidad de vida de niños y adolescentes debido a la inflamación generalizada de articulaciones, dolor, fiebre y erupciones cutáneas, generando una morbilidad importante incluso con consecuencias psicológicas negativas como depresión moderada a severa. Una parte importante de los pacientes presentan enfermedad persistente asociada a un riesgo alto de daño articular y deterioro severo del crecimiento. El objetivo del tratamiento es mejorar la sintomatología mediante el control de los procesos inflamatorios y prevenir enfermedades y/o morbilidades relacionadas al tratamiento, como las alteraciones del crecimiento y las limitaciones funcionales. Los procesos inflamatorios vinculados a la AIJ sistémica parecen ser diferentes a otras categorías de AIJ, teniendo un rol central la interleucina-1 (IL-1) e IL-6 (1) (2).

Hay disponibles dos fármacos dirigidos específicamente a estos blancos de acción:

anakinra, el cual es un bloqueador de la IL-1 que no está registrado en Uruguay, y tocilizumab un inhibidor de la IL-6 que se encuentra disponible en nuestro país con indicación específica para AIJ sistémica pero no incluido en la cobertura (tabla 1). Adalimumab y etanercept son dos fármacos inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa, los cuales tienen autorizada la indicación de uso para AIJ poliarticular y se encuentran incluidos en el FTM para el tratamiento de las espondiloartropatías (incluyendo AIJ poliarticular o sistémica). En la práctica clínica nacional el tratamiento con estos dos fármacos es indicado cuando el paciente no responde a las terapias convencionales. En el contexto de la cobertura disponible y la práctica clínica de nuestro país, parece adecuado comparar la eficacia y seguridad de adalimumab y etanercept respecto al tocilizumab, en pacientes con AIJ sistémica.

OBJETIVOS:

Evaluar la eficacia y seguridad de adalimumab para el tratamiento de la artritis idiopática juvenil, antes de considerar su posible inclusión en el FTM uruguayo.

MÉTODOS:

Se realizó una búsqueda de la literatura científica con búsqueda de revisiones sistemáticas y ensayos clínicos aleatorizados (ECA). Todas las publicaciones fueron estudiadas y su calidad evaluada.

RESULTADOS:

El único estudio que se encontró de acuerdo con los criterios de selección reclutó a 171 pacientes de edades entre 4 y 17 años, en su mayoría mujeres (≈80%), dio negativo para el factor reumatoide (≈80%). La duración media de la enfermedad de los pacientes fue de 3,5 años y el 65% había sido tratada previamente con metotrexate. El diseño del estudio fue estratificado, aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego, en 3 etapas. El tratamiento con Adalimumab asociado a metotrexato mostró una mejoría significativa en ACR 30, 50 y 70 en comparación con los pacientes que recibieron metotrexato solo. Además, el porcentaje de pacientes que mostraban brotes de la enfermedad (considerado uno de los principales resultados de eficacia) en los pacientes no tratados con metotrexato, el porcentaje era menor en el brazo de adalimumab en comparación con el placebo (43% frente a 71%, p = 0,03 ) En los brazos tratados con metotrexato los porcentajes fueron 37% y 65%, para adalimumab y para placebo, respectivamente (p = 0,02). Con respecto a los problemas de seguridad, los eventos adversos más frecuentes fueron infecciones y reacciones en el sitio de inyección. Hubo 14 pacientes con eventos adversos posiblemente relacionados con el medicamento, 7 de los cuales fueron infecciones graves. Consideraciones farmacoeconómicas. Considerando solo el costo de comprar el medicamento por niño por año, es $ U 414,102 (USD 20,602).

DISCUSIÓN:

El tratamiento con adalimumab para JIA indica una mejora en varios niveles de ACR, que muestra mejores resultados cuando se asocia con metotrexato. Con respecto a los otros FAME, adalimumab mostró una reducción significativa en todos los casos, ya sea como monoterapia o asociado a metotrexato. En cuanto a la seguridad, el riesgo de infecciones graves parece ser el riesgo más importante relacionado con su uso, aunque las reacciones que ocurren en el sitio de la inyección son más frecuentes. A pesar de su incertidumbre en la seguridad en los niños, los beneficios deben sopesarse contra los efectos secundarios cuando se tratan pacientes con adalimumab que no tienen otro tratamiento alternativo o cuando no responden a los tratamientos tradicionales. Debido al alto costo del tratamiento con adalimumab, se recomienda una evaluación económica antes de decidir su inclusión en el NDF.(AU)

INTRODUCTION:

Juvenile idiopathic arthritis (JIA) is the most common arthritis in children, including an heterogenous group of inflammatory disorders in children and teenagers up to age 16. The most common articular features are pain and swelling that without adequate control could cause synovial lesions, tendon-muscular-cartilage lesions leading to articular limitation and deformity. Furthermore, other non-articular features could be present such as fever, skin rash, ocular and neurological lesions, among others. Regarding the epidemiology of JIA, a study from Spain showed an annual incidence of 6.9/100.000 children younger than 16 years old and a prevalence of 39.7/100.000. If the same estimates are applied to Uruguay, the population suffering from JIA would be approximately 1,337 people. Pharmacological treatments already included in the Uruguayan National Drug Formulary (NDF), that for the present assessment report will be considered as the first line of treatment, are non-steroidal anti-inflammatory drugs (oral or intra-articular NSAIDs), corticoids (oral or intra-articular NSAIDs) and disease modifying antirheumatic drugs (DMARDs). In patients not responding to the first line of treatment, anti-tumour necrosis factor inhibitors are recommended, specifically adalimumab and etanercept, none of them being presently covered by the Uruguayan National Health System.

OBJECTIVE:

To assess the efficacy and safety of adalimumab for the treatment of Juvenile idiopathic arthritis, before considering its possible inclusion in the Uruguayan NDF. Methods. A search of the scientific literature was performed looking for systematic reviews, and randomized clinical trials (RCTs). All publications were studied and its quality assessed.

RESULTS AND DISCUSSION:

The only study found according to the selection criteria recruited 171 patients aged 4-17 years, mostly female (≈80%), tested negative for rheumatoid factor (≈80%). The patients´ mean duration of the disease was 3.5 years, and 65% had been previously been treated with methotrexate. The study design was stratified randomized, placebo-controlled, double blind, in 3 stages. Treatment with Adalimumab associated to methotrexate showed a significant improvement in ACR Pedi 301, 50 y 70 compared to patients receiving methotrexate alone. Furthermore, the percentage of patients showing flare-ups of the disease (considered one of the primary efficacy outcomes) in those patients not treated with methotrexate the percentage were lower in the adalimumab arm compared to placebo (43% vs 71%, p=0.03). In the methotrexate treated arms the percentages were 37% y 65%, for adalimumab and for placebo, respectively (p=0,02). Regarding safety issues, the most frequent adverse events were infections and reactions at the injection site. There were 14 patients with adverse events possibly related to the drug, 7 of which were severe infections. PHARMACOECONOMIC CONSIDERATIONS. Considering only the cost of buying the drug per child per year, is $U 414,102 (USD 20,602). Taking into account a possible drug use optimization that allows to use the same vial to be administered to 2 patients, only possible for children aged 4-12 years old, the cost could go down to $U 207,051 (USD 10,301) per child, per year.

DISCUSSION AND CONCLUSIONS:

Treatment with adalimumab for JIA indicates an improvement at various ACR Pedi levels, showing best results when it is associated to methotrexate. Regarding frare-ups, adalimumab showed a significant reduction in all cases, either as monotherapy or associated to methotrexate. Concerning safety, the risk of severe infections seems to be the more important risk related to its use, although reactions occurring at the injection site was more frequent. Despite its safety uncertainty in children, benefits must be weighed against side effects when treating patients with adalimumab who do not have another alternative treatment or when they do not respond to traditional DMARDs. Due to the high cost of adalimumab treatment, an economic assessment is recommended before deciding on its inclusion in the NDF.(AU)

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