Respuesta ultrarrapida de tecnologia sanitária: ácido cólico

Ano de publicação: 2018

INTRODUCCIÓN:

El término colestasis comprende todas las situaciones en las cuales existe un impedimento en el flujo normal de bilis desde el polo canalicular del hepatocito hasta el duodeno, lo que produce alteraciones morfológicas, fisiológicas y clínicas. De acuerdo a su mecanismo de producción se clasifican en colestasis intra y extrahepáticas, la cual es universalmente aceptada y fue establecida por la Asociación Internacional para el Estudio del Hígado (1994), ya que provee un esquema práctico, con importantes implicaciones diagnósticas y terapéuticas.

Los mecanismos involucrados en las colestasis intrahepáticas familiares suceden por:

1.

alteración del transporte canalicular de los componentes normales de la bilis:

debido a mutaciones en los genes que codifican estos transportadores. 2.

defectos en la síntesis de ácidos biliares:

a consecuencia de diferentes deficiencias enzimáticas específicas, debidas a mutaciones1 . El trastorno de la síntesis de ácidos biliares (en inglés EVPC, causados por defectos únicos de enzimas (SED) o trastornos del espectro de Zellweger (en inglés ZSD), conduce a la acumulación de ácidos biliares atípicos hepatotóxicos que desarrollan una enfermedad fatal progresiva del hígado. El deterioro en la síntesis de ácidos biliares causa que los hepatocitos metabolicen continuamente los ácidos biliares del colesterol. El resultado es la continua producción de altas concentraciones de ácidos biliares atípicos y bilis, que pueden causar daño celular progresivo. La enfermedad del hígado asociada a estas condiciones es progresiva y si no se trata puede conducir a la muerte por cirrosis e insuficiencia hepática2 . El diagnóstico precoz es fundamental. El primer paso es reconocer al paciente con colestasis, que se presenta con hiperbilirrubinemia directa, pero, en ocasiones, ésta puede ser subclínica y manifestarse con coagulopatía o enfermedad ósea originadas por deficiencias de vitaminas liposolubles. Frente a un neonato con colestasis es fundamental considerar, en primer lugar, las enfermedades tratables que la causan tales como: sepsis, galactosemia, tirosinemia, endocrinopatías y la rápida exclusión de atresia de vías biliares. El laboratorio desempeña un papel muy importante en el diagnóstico de los síndromes genéticos que nos ocupan. Inicialmente, debemos cuantificar el grado de lesión o daño hepático (nivel de transaminasas), disminución del flujo biliar (nivel de bilirrubina) y la función sintética hepática (dosaje de albúmina y factores de coagulación).

TECNOLOGIA:

IFA: ácido cólico (AC) Código ATC: A05AA03 El ácido cólico (AC) -el principal ácido biliar que produce el hígado- se encuentra en la bilis y ayuda a digerir las grasas. Como medicamento suple el ácido cólico del que carece el paciente y de esta forma, ayuda a reducir la producción de ácidos biliares anormales y contribuye a normalizar la actividad de la bilis en el sistema digestivo, aliviando los síntomas generados por el daño hepático, que puede desencadenar insuficiencia hepática potencialmente mortal. El medicamento es utilizado para tratar adultos y niños (a partir del mes de edad) que poseen cantidades insuficientes de dos enzimas hepáticas específicas3βhidroxi-Δ5-C27-esteroide oxidorreductasa (3beta-HSD) y Δ4-3-oxosteroide-5βreductasa (Delta (4)-3-oxo-R) ó trastornos del espectro de Zellweger. Se presenta en forma de cápsulas y debe tomarse todos los días aproximadamente a la misma hora, con alimento. La dosis diaria es de 5 a 15 mg por kg de peso corporal que se ajusta para cada paciente dependiendo del nivel de ácidos biliares que presente, con una dosis diaria mínima de 50 mg y una máxima de 500 mg. Para los niños pequeños que no pueden tragar las cápsulas, el contenido puede mezclarse con leche maternizada o jugo. Se debe suspender el tratamiento si la función hepática no mejora en el plazo de tres meses.

OBJETIVO:

Evaluar la eficacia y seguridad del ácido cólico. Las principales variables de eficacia fueron los cambios de pre y postratamiento en la concentración de metabolitos de ácidos biliares urinarios, química hepática (alanina aminotransferasa-GPT- y aspartato aminotransferasa-GOT-) y las medidas de crecimiento (talla y peso). En cuanto a la eficacia adicional, las variables evaluadas fueron cambios pre-a-post-tratamiento en la bilirrubina sérica (total y directa) e histología hepática (para pacientes con biopsias de hígado).

RESULTADOS:

Descripción y análisis de los estudios disponibles: La serie de casos de Gonzales et al (2009) incluyó 15 pacientes con 3beta-HSD (N=13) o Delta (4) -3-oxo-R (N=2) con deficiencia confirmada por espectrometría de masa (GC-MS) y la secuenciación de genes, que recibieron AC oral. El objetivo del estudio fue evaluar la efectividad y la seguridad a largo plazo del tratamiento. Éste se inició a una edad promedio de 3,9 años (rango de 0,3 a 13,1 años). La mediana de seguimiento con tratamiento fue de 12,4 años (rango 5,6 a 15 años). La dosis diaria promedio fue inicialmente de 13 mg/kg y de 6 mg/kg en la última evaluación. El análisis de espectrometría de masa de orina mostró que la excreción de los metabolitos atípicos se redujo en 500 veces y 30 veces en deficiencia de 3beta-HSD y Delta (4) -3-oxo-R, respectivamente y la excreción total de ácido biliar en la orina disminuyó drásticamente. Las biopsias hepáticas realizadas en 14 pacientes, después de al menos 5 años de terapia, mostraron una mejoría notable, especialmente en pacientes con deficiencia de 3beta-HSD. El AC fue bien tolerado en todos los niños, con desarrollo normal, así como en 2 mujeres que tuvieron 4 embarazos normales durante el tratamiento. La intervención con AC oral demostró ser segura y eficaz, a largo plazo para los defectos de la síntesis de ácidos biliares primarios. La EMA (2013) publicó un resumen estructurado que incluyó estudios de 49 pacientes con errores congénitos en la síntesis de ácidos biliares primarios, tomados de la bibliografía científica (deficiencia de 3beta-HSD N=38 y deficiencia Delta (4) -3-oxo-R N=11). Compararon los resultados de 28 pacientes que recibieron AC con otros que recibieron distintos ácidos biliares o que no recibieron tratamiento con ácidos biliares, demostrándose que el tratamiento con AC reducía la cantidad de ácidos biliares anormales restableciendo las funciones normales del hígado y ayudando a retrasar o prevenir la necesidad de un trasplante hepático. Los EAs observados fueron diarrea, prurito, aumento de los niveles de transaminasas y posiblemente formación de cálculos biliares, aunque no se pudo estimar la frecuencia de forma precisa por lo limitado de los datos disponibles. El AC no se debe utilizar en personas que puedan ser hipersensibles (alérgicas) e éste o a cualquiera de los restantes componentes del medicamento. No deben tomarlo los pacientes que estén tomando fenobarbital. El estudio presentado por la Haute Autorité Santé (HAS)(2014), una serie de casos, mostró los beneficios del uso de AC en Francia desde 1993 a 2007; los 15 pacientes incluidos (3beta-HSD, N=13 y Delta (4)-3-oxo-R, N=2) del Departamento de Hepatología Pediátrica Bicêtre UHC, seguidos y tratados con AC no necesitaron trasplante de hígado, mejoraron la sintomatología general, normalizaron los resultados del laboratorio y mejoraron las lesiones hepáticas histológicas, sin observarse EAs. Varias mujeres tratadas con AC, con embarazos a término, dieron a luz a niños sanos. Para el tratamiento de la 3beta-HSD ó la Delta (4)-3-oxo-R, la dosis diaria osciló entre 5 y 15 mg/kg en bebés, niños, adolescentes y adultos. En adultos, la dosis diaria no excedió los 500 mg.

Los puntos finales fueron:

-evaluación clínica rutinaria (incluyó peso, talla, tránsito intestinal, existencia de prurito, verificar hepatomegalia, esplenomegalia, ictericia y reflejos tendinosos profundos, realizados antes del tratamiento y luego cada 3 meses el primer año, cada 6 meses hasta el quinto año y luego todos los años. Para la evaluación de la supervivencia global, el recurso al trasplante de hígado se consideró tratamiento fracaso); -evaluación de laboratorio: función hepática (medida con la misma frecuencia: GOT, GPT, gammaglutamiltranspetidasa (GGT), fosfatasa alcalina (FAL), bilirrubina total y conjugada, ácido biliar total, tiempo de protrombina y factor V), hemograma, electrolitos, colesterol, triglicéridos y αfetoproteína. -ecografía abdominal (todos los años). -evaluación histológica por biopsia se realizó antes del inicio del tratamiento con AC y al final de 5 años de tratamiento (la etapa de fibrosis y el grado de actividad fue evaluado en la escala METAVIR- escala que permite categorizar las distintas fases de la enfermedad, de 0 (ausencia de enfermedad) a 4 (cirrosis) El estudio presentado por la HAS mostró resultados para 3beta-HSD (N=13) a los 5 años del tratamiento y resultados para Delta (4)-3-oxo-R (N=2) a los 5 años del tratamento.

CONCLUSIONES:

Los errores innatos de la síntesis de ácidos biliares son trastornos genéticos raros que por lo general se presentan en neonatos y se caracterizan por la falta de producción de ácidos biliares normales y su acumulación. De la información obtenida de las series de casos evaluadas se puede inferir que el tratamiento con AC por vía oral demostró la seguridad y eficacia del medicamento a largo plazo, pues redujo la cantidad de ácidos biliares anormales en los pacientes, restableciendo las funciones normales del hígado y ayudando a retrasar o prevenir la necesidad de un trasplante hepático, siendo un tratamiento seguro, eficaz y bien tolerado para BASD debido a SED y ZSD en pacientes con disfunción hepática. Dada la naturaleza de la enfermedad, su baja incidencia y mal pronóstico es esperable que la mejor evidencia científica disponible provenga de estudios clínico de diseño no controlado, dado que la realización de una investigación clínica controlada aleatorizada que compare el acido cólico contra un placebo no sería ético.

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