Tocilizumab para el tratamiento de la artritis reumatoidea

Ano de publicação: 2013

INTRODUCCIÓN:

La artritis reumatoidea (AR) es una enfermedad crónica, más frecuente en mujeres, caracterizada por inflamación poliarticular y simétrica, con posible compromiso sistémico. La prevalencia en Argentina es de 2 por 1000 habitantes. Es causa de discapacidad laboral y aumento significativo de la mortalidad. Para su tratamiento, se utilizan diferentes fármacos tradicionales denominados drogas modificadoras de la AR (DMAR), siendo el metotrexate el de primera elección. En los casos de respuesta inadecuada o intolerancia a estos medicamentos, se recomienda el tratamiento con agentes biológicos, incluyendo a los inhibidores del TNF alfa (anti TNF), u otros agentes biológicos como el tocilizumab.

TECNOLOGÍA:

El tocilizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado, inhibidor del receptor de la interleuquina 6 (IL- 6). Fue aprobado por FDA, EMA y ANMAT para el tratamiento de la AR de moderada a severa con respuesta inadecuada o intolerancia a una o más DMAR convencionales o a anti TNF. Se administra en forma endovenosa en dosis de 8 mg/kg/mes.

OBJETIVO:

Evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del uso de tocilizumab en pacientes con AR.

MÉTODOS:

Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas DARE, NHS EED, MEDLINE, en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS) y económicas (EE), guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de otros sistemas de salud.

RESULTADOS:

Se incluyeron en el reporte un meta-análisis directo y dos indirectos, un ECA, tres GPC, dos ETS y doce políticas de cobertura. Se describen los resultados principales.

Tocilizumab comparado con DMARs:

Un meta-análisis directo publicado en el 2013 (incluyó quince ECAs que comparaban tocilizumab con algún DMAR, incluyendo un total de más de 5.500 pacientes) demostró la eficacia de tocilizumab en pacientes vírgenes de DMAR, con falla previa a DMAR o a anti TNF, encontrándose una respuesta ACR (índice compuesto que evalúa la mejoría de la actividad de la enfermedad con respecto al nivel basal) 20, 50 y 70 a la semana 24, significativamente superior en los pacientes tratados con tocilizumab que en los grupos controles, así como una diferencia significativa en la reducción de la progresión radiológica a favor del mismo. Tres de los estudios evaluaban la monoterapia (tocilizumab vs. DMAR) y en el resto, se comparó tocilizumab con una DMAR (usualmente metotrexate) versus DMAR sólo.

Tocilizumab comparado con otros agentes biológicos:

El único ECA publicado comparó monoterapia con tocilizumab versus adalimumab (325 pacientes) en sujetos en los que fuese inapropiado continuar tratamiento con metotrexate. Mostró una reducción significativamente superior del DAS 28 (índice compuesto para evaluar la respuesta clínica) en la rama de tocilizumab. Un meta-análisis indirecto, del 2012 (más de 16.000 pacientes), analizó la eficacia de diferentes agentes biológicos combinados con DMAR en pacientes con falla a DMAR convencionales, no encontrando diferencias significativas en las respuestas ACR 20, 50 y 70 entre etanercept y tocilizumab. Otro meta análisis indirecto publicado en el mismo año (1.873 pacientes) encontró respuestas similares en ACR 20, 50 y 70 entre tocilizumab y otros agentes biológicos, en sujetos con falla a anti TNF. Las GPC europeas y las argentinas de 2013, consideran adecuado el uso de terapias biológicas, entre las que se encuentra el tocilizumab como alternativa, en pacientes con falla o intolerancia a un tratamiento previo con DMARs o anti TNF. Las guías europeas también lo recomiendan como opción ante falla a agentes biológicos diferentes a anti TNF. Las GPC estadounidenses (2012) recomiendan la indicación de agentes anti TNF en los pacientes con respuesta inadecuada a DMARs; en los casos de falla a esta segunda línea de tratamiento se recomienda cambiar de terapia biológica, siendo una de las opciones el tocilizumab.Una ETS del Reino Unido, de 2012, que utiliza una evaluación económica, considera la indicación de tocilizumab como una alternativa más a otros agentes biológicos ante falla a DMARs, así como ante respuesta inadecuada a anti TNF y contraindicación a rituxumab. Una ETS estadounidense del mismo año afirma que no hay evidencia suficiente que avale la superioridad de un agente biológico sobre otro. Respecto de las políticas de cobertura, ocho financiadores de Estados Unidos cubren tocilizumab sólo en casos de falla al tratamiento con agentes anti TNF, mientras que cuatro también lo contemplan en caso de falla a DMARs.

CONCLUSIONES:

Existe evidencia de alta calidad metodológica acerca de la eficacia del tratamiento con tocilizumab en pacientes con AR moderada a severa; sin embargo, no existe evidencia adecuada acerca de la eficacia comparativa con otros agentes biológicos. Un único estudio comparativo mostró que en pacientes que no pueden recibir metotrexate, tocilizumab es clínica y estadísticamente más eficaz como monoterapia comparado con adalimumab monoterapia; sin embargo, no existen otros ECAs que hayan evaluado su efectividad respecto a otros agentes biológicos y estudios basados en comparaciones indirectas sugieren que es similar a etanercept. Algunas guías internacionales contemplan su uso como una alternativa más en caso de respuesta inadecuada a DMARs, otras guías sólo ante falla a anti TNF u otros agentes biológicos. Ante esta situación la decisión de cobertura dependerá del costo relativo del tocilizumab respecto al resto de los tratamientos.(AU)

INTRODUCTION:

Rheumatoid Arthritis (RA) is a chronic disease, very common in women, characterized by polyarticular and symmetrical inflammation with potential systemic involvement. Its prevalence in Argentina is 2 every 1,000 subjects; it is a cause of employment disability and of significant increase in mortality. To treat this condition, several conventional drugs -called disease-modifying anti-rheumatic drugs (DMARDs)- are used, methotrexate being the first choice. In case of inadequate response or intolerance to these drugs, the use of biological agents is recommended, including TNF-alpha inhibitors (anti-TNFs), or other biological agents such as tocilizumab.

TECHNOLOGY:

Tocilizumab is a humanized monoclonal antibody, interleukin-6 (IL- 6) receptor inhibitor. It was approved by the FDA, EMA and ANMAT to treat moderate to severe RA with inadequate response or intolerance to one or more conventional DMARDs or anti-TNF. It is administered intravenously at 8 mg/kg/monthly doses.

PURPOSE:

To assess the available evidence on the efficacy, safety and coverage related aspects regarding the use of tocilizumab in patients with RA.

METHODS:

A bibliographic search was carried out on the main literature databases: DARE, NHS EED, MEDLINE, on Internet general search engines, in health technology evaluation agencies and health sponsors. Priority was given to the inclusion of systematic reviews (SR); controlled, randomized clinical trials (RCTs); health technology assessments (HTA) and economic evaluations (EE); clinical practice guidelines (CPG) and coverage policies of other health systems.

RESULTS:

One direct and two indirect meta-analyses, one RCT, three CPGs, two HTAs and twelve coverage policies were included in the report. Their main results are described below. Tocilizumab versus DMARDs One meta-analysis published in 2013 (which included fifteen RCTs comparing tocilizumab with any DMARD, including a total of more than 5,500 patients) demonstrated tocilizumab efficacy in patients who were DMARD-naive, failed prior to DMARD or anti-TNF therapy showed an ACR (composed index evaluating the disease activity improvement compared to baseline) 20, 50 and 70 significantly higher response in tocilizumab treated patients than in control groups at Week 24, as well as a significant difference in radiologic progression decrease favoring it. Three of the studies assessed monotherapy (tocilizumab vs. DMARD) and in the rest, tocilizumab with one DMARD (generally methotrexate) was compared versus a DMARD alone.

Tocilizumab versus other biological agents :

The only RCT published compared tocilizumab monotherapy versus adalimumab (325 patients) in subjects whom methotrexate treatment continuation was inadequate. It showed a significantly high decrease in DAS 28 (composite index to assess clinical response) in the tocilizumab arm. One 2012 indirect meta-analysis (including more than 16,000 patients), analyzed the efficacy of different biological agents combined with DMARDs in patients who failed standard DMARDs, and did not find significant differences in the responses of ACR 20, 50 and 70 responses between etanercept and tocilizumab. Another indirect meta-analysis published in the same year (1,873 patients) found similar ACR 20, 50 and 70 responses between tocilizumab and other biological agents, in subjects who failed an anti-TNF. The European and Argentinean CPGs from 2013, consider the use of biological therapies adequate, including tocilizumab as an alternative, in patients who failed or were intolerant to a previous DMARD or anti-TNF therapy. The European guidelines also recommend it as an alternative in case of failed biological agents other than anti-TNF. The US GPCs (2012) recommend the indication of anti-TNF agents in patients with inadequate response to DMARDs; in case of failure to this second-line treatment changing to a biological therapy is recommended, being tocilizumab one of the choices. One UK HTA from 2012 that uses an economic evaluation, considers tocilizumab indication as an additional alternative to other biological agents in case of DMARD failure, as well as in the case of inadequate response to anti-TNF and rituxumab contraindication. One US HTA from the same year describes there is not enough evidence to support the superiority of one biological agent to the other. As regards coverage policies, eight US health sponsors cover tocilizumab only in case of failure to anti-TNF therapy failure while four also cover it in case of DMARD failure.

CONCLUSIONS:

There is high quality methodological evidence on the efficacy of tocilizumab therapy in patients with moderate to severe RA, however, there is not adequate evidence on its efficacy compared to other biological agents. Only one comparative study showed that in patients who cannot receive methotrexate, tocilizumab is clinically and statistically more efficacious as monotherapy when compared with adalimumab monotherapy, however, there are no other RCTs assessing its efficacy versus other biological agents, and studies based on indirect comparisons suggest that it is similar to etanercept. Some international guidelines consider its use as another alternative in case of inadequate response to DMARDs, other guidelines only consider it in case of anti-TNF or biological agent failure. In view of this, the decision regarding coverage will depend on the relative cost of tocilizumab versus the other therapies. (AU)

INTRODUÇÃO:

A artrite reumatóide (AR) é uma doença cônica, mais frequente em mulheres, caracterizada por inflamação poliarticular e simétrica, com possível compromisso sistêmico. A prevalência na Argentina é de 2 para cada 1.000 habitantes. É causa de deficiência laboral e aumento significativo da mortalidade. Para seu tratamento, se utilizam diferentes fármacos tradicionais denominados drogas modificadoras da AR (DMAR), sendo o metotrexate a primeira eleição. Nos casos de resposta inadequada ou intolerância a esses medicamentos, recomenda-se o tratamento com agentes biológicos, incluindo os inibidores de TNF alfa (anti-TNF) ou outros agentes biológicos como o tocilizumab.

TECNOLOGIA:

O tocilizumab é um anticorpo monoclonal humanizado, inibidor do receptor da interleucina 6 (IL-6). Foi aprovado pela FDA, EMA e ANMAT para o tratamento da AR de moderada a severa com resposta inadequada ou intolerância a uma ou mais DMAR convencionais ou a anti-TNF. Administra-se em forma endovenosa em dose de 8 mg/Kg/mês.

OBJETIVO:

Avaliar a evidencia disponível sobre a eficácia, segurança e aspectos relacionados às políticas de cobertura do uso do tocilizumab em pacientes com AR.

MÉTODOS:

Realizou-se uma busca nas principais bases de dados bibliográficos DARE, NHS EED, em buscadores genéricos de Internet, agências de avaliação de tecnologias sanitárias e financiadores de saúde. Priorizou-se a inclusão de revisões sistemáticas (RS), ensaios clínicos controlados aleatorizados (ECAs), avaliações de tecnologias sanitárias (ATS) e econômicas (EE), guias de práticas clínica (GPC) e políticas de cobertura de outros sistemas de saúde.

RESULTADOS:

Incluíram-se no reporte uma metanálise direta e duas indiretas, um ECA, três GPC, duas ATS e doze políticas de cobertura. Descrevem-se os principais resultados.

Tocilizumab comparado com DMARs:

Uma metanálise publicada em 2013 (incluiu quinze ECAs que comparavam tocilizumab com algum DMAR, incluindo um total de mais e 5.500 pacientes) demonstrou a eficácia do tocilizumab em pacientes virgens de DMAR, com falha prévia a DMAR ou a anti-TNF, encontrando uma resposta ACR (índice composto que avalia a melhora da atividade da doença com relação ao nível basal) 20, 50 e 70 na semana 24, significativamente superior nos pacientes tratados com tocilizumab que nos grupos controles, assim como uma diferença significativa na redução da progressão radiológica a favor do mesmo. Três dos estudos avaliavam a monoterapia (tocilizumab vc DMAR) e os demais compararam tocilizumab com um DMAR (usualmente metotrexane) versus somente DMAR.

Tocilizumab comparado con otros agentes biológicos:

O único ECA comparou a monoterapia com tocilizumab versus adalimumab (325 pacientes) em sujeitos nos que fosse inapropriado continuar tratamento com metotrexate. Mostrou uma redução significativamente superior do DAS 28 (índice composto para avaliar a resposta clínica) no ramo do tocilizumab. Uma metanálise indireta de 2012 (mais de 16.000 pacientes) analisou a eficácia de diferentes agentes biológicos combinados com DMAR em pacientes com falha a DMAR convencionais, não encontrando diferenças significativas nas respostas ACR 20, 50 e 70 entre etanercept e tocilizumab. Outra metanálise indireta publicada no mesmo ano (1.873 pacientes) encontrou respostas similares em ACR 20, 50 e 70 entre tocilizumab e outros agentes biológicos, em sujeitos com falha ao anto-TNF. Os GPC europeus e argentinos de 2013 consideram adequado o uso de terapias biológicas, entre as quais se encontra o tocilizumab como alternativa em pacientes com falha ou intolerância a um tratamento prévio com DMARs ou anti-TNF. Os GPC europeias também o recomendam como opção ante a falha à agentes biológicos diferentes ao anti-TNF. As GPC estadunidenses (2012) recomendam a indicação de agentes anti-TNF nos pacientes com respostas inadequadas a DMARs; nos casos de falha a essa segunda linha de tratamento recomenda-se mudar a terapia biológica, sendo uma das opções o tocilizumab. Uma ATS do Reino Unido, de 2012, que utiliza uma avaliação econômica, considera a indicação do tocilizumab como uma alternativa mais aos outros agentes biológicos ante a falha a DMARs, assim como ante a resposta inadequada a anti-TNF e contraindicação a rituximab. Uma ATS estadunidense do mesmo ano afirma que não há evidência suficiente que abale a superioridade de um agente biológico sobre outro. Em relação às políticas de cobertura, oito financiadores estadunidenses cobrem o tocilizumab somente em casos de falha ao tratamento com agentes anti-TNF, enquanto quatro também o contemplam em caso de falha aos DMARs.

CONCLUSÕES:

Existe evidencia de alta qualidade metodológica sobre a eficácia do tratamento com tocilizumab em pacientes com AR moderada a severa, porém não existe evidência adequada sobre a eficácia comparativa com outros agentes biológicos. Um único estudo comparativo mostrou que em pacientes que não podem receber metotrexate, tocilizumab é clínica e estatisticamente mais eficaz como monoterapia comparado à monoterapia com adalimumab, porém, não existem outors ECAs que hajam avaliado sua efetividade em relação a outros agentes biológicos e estudos baseados em comparações indiretas sugerem que é similar ao etanercept. Alguns guias internacionais contemplam seu uso como uma alternativa mais em caso de resposta inadequada a DMARs, outros guias somente ante a falha ao anti-TNF ou outros agentes biológicos. Frente a essa situação a decisão de cobertura dependerá do custo relativo do tocilizumab em relação aos demais tratamentos.(AU)

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