Denosumab versus bifosfonatos para el tratamiento de la osteoporosis en mujeres postmenopáusicas
Denosumab versus bisphosphonates for the treatment of osteoporosis in post-menopausal Womenw

Ano de publicação: 2013

INTRODUCCIÓN:

La osteoporosis (OP) es una enfermedad caracterizada por una disminución de la masa ósea y deterioro de la microarquitectura, lo que implica un aumento en el riesgo de fracturas. Se estima que existen alrededor de 200 millones de personas afectadas por esta enfermedad a nivel mundial y que ocurren 1,5 millones de fracturas anuales por esta causa. Respecto al tratamiento, se recomienda indicar suplementos de calcio y vitamina D, así como fármacos antirresortivos como bifosfonatos, terapia de reemplazo hormonal y moduladores selectivos de los receptores estrogénicos. Otros medicamentos disponibles son los análogos de la hormona paratiroidea y el ranelato de estroncio; el denosumab constituye una nueva opción terapéutica.

TECNOLOGÍA:

El denosumab es un anticuerpo monoclonal humano que se une con gran afinidad y especificidad al RANK ligando (RANKL), el cual es esencial para la formación, activación y supervivencia de los osteoclastos. Ha sido aprobado por FDA, EMA y ANMAT para el tratamiento de la osteoporosis en mujeres postmenopáusicas con riesgo elevado de fracturas. Se administra en forma subcutánea, en dosis de 60 mg cada 6 meses.

OBJETIVO:

Evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del denosumab en comparación con bifosfonatos para disminuir el riesgo de fracturas por osteoporosis post menopáusica.

MÉTODOS:

Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas DARE, NHS EED, en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas, meta análisis, ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias y económicas, guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de otros sistemas de salud.

RESULTADOS:

No se encontraron estudios comparativos entre denosumab y bifosfonatos que evalúen como resultado primario la disminución del riesgo de fracturas. Se incluyeron cinco meta- análisis, un ECA que compara denosumab con placebo, dos GCP y cuatro Evaluaciones de Tecnologías Sanitarias. El único meta-análisis directo fue publicado en el 2012 y comparó denosumab con alendronato; el mismo incluyó cuatro ECAs con 1.942 mujeres post menopáusicas. Tres de estos cuatro ECAs evaluaron disminución del riesgo de fracturas como objetivo secundario, no encontrándose diferencias significativas entre ambas drogas (OR: 1,42; IC 95%, 0,84-2,40). Cuatro meta-análisis indirectos analizaron diferentes drogas para el tratamiento de la osteoporosis post menopáusica. Uno de ellos, publicado en el 2013, incluyó 34 estudios, y mostró superioridad del denosumab comparado con alendronato y con risedronato en la disminución del riesgo de nuevas fracturas vertebrales con un RR: 0,58 (IC 95%, 0,42- 0,79) y RR: 0,53 (IC 95%, 0,38- 0,73) respectivamente; no encontrándose diferencias significativas con el ácido zoledrónico, ni con etidronato. Con respecto a las fracturas no vertebrales y de cadera no se encontraron diferencias significativas entre denosumab y cada uno de los bifosfonatos mencionados. Otro estudio publicado en el mismo año, incluyó 31.393 mujeres post-menopáusicas y evaluó la aparición de nuevas fracturas vertebrales. Se observó un riesgo mayor en los pacientes tratados con alendronato versus denosumab (OR: 1,6; IC 95%: 1,17-2,27), así como en los tratados con risedronato versus denosumab (OR: 1,84; IC 95%: 1,29-2,63). En 2012, un meta análisis que incluyó 139.647 pacientes (86% mujeres) no encontró diferencias entre denosumab y bisfosfonatos en la disminución del riesgo de fracturas de ningún tipo, por osteoporosis post menopáusica. En 2011, un meta análisis que incluyó 59.209 mujeres post menopáusicas, mostró superioridad del denosumab con respecto al alendronato y risedronato en la prevención de fracturas vertebrales con un OR: (0,63, IC 95%, 0,38- 0,97) y OR: 0,53(IC 95%, 0,32- 0,82), respectivamente; no hallándose diferencias al compararlo con etidronato, ibandronato y ácido zoledrónico; tampoco se obtuvieron diferencias en la reducción del riesgo de fracturas no vertebrales y de cadera con respecto a los bifosfonatos analizados. Un ECA que incluyó 7.868 pacientes seguidos por tres años, comparó denosumab con placebo, observándose una disminución significativa en el riesgo de fracturas vertebrales (OR: 0,32; IC95%, 0,26-0,41), de cadera (OR: 0,60; IC95%, 0,37-0,97) y no vertebrales (OR: 0,80IC95%: 0,67-0,95) en el grupo tratado con denosumab. Las GPC de la Asociación Médica de Columbia del 2011 consideran que no hay información suficiente para evaluar su superioridad con respecto a alendronato. Una GPC del 2010 de la Sociedad Americana de Endocrinología recomienda el denosumab como una de las drogas de primera línea de tratamiento. Diferentes agencias de evaluación de tecnologías sanitarias recomiendan la utilización de denosumab en mujeres post menopáusicas con un riesgo aumentado de fracturas que no pueden cumplir con el tratamiento con bifosfonatos orales, tienen contraindicación, o intolerancia a los mismos. Respecto de las políticas de cobertura, tres financiadores de E.E. U.U, cubren denosumab en pacientes con osteoporosis post menopáusica con falla, contraindicación o intolerancia a bifosfonatos. No se encontraron Evaluaciones Económicas de denosumab en Argentina; el precio actual de una jeringa pre-llenada es de $2163,10. (Pesos Argentinos, Mayo 2013).

CONCLUSIONES:

No existe evidencia comparativa suficiente que indique superioridad del denosumab respecto a los bifosfonatos, en el tratamiento de la osteoporosis post menopáusica. Su indicación estaría limitada a los casos con alto riesgo de fractura, (según criterios específicos) e intolerancia, contraindicación o falla al tratamiento con bifosfonatos.(AU)

INTRODUCTION:

Osteoporosis (OP) is a disease characterized by a decrease in bone mass and impairment of the bone micro-architecture resulting in an increased fracture risk. It is estimated that there are approximately 200 million people affected by this disease worldwide and there are approximately 1.5 million fractures due to this cause. As regards treatment, it is recommended to indicate calcium and vitamin D supplements as well as anti-resorptive drugs such as bisphosphonates, hormone replacement therapy and selective estrogen-receptor modulators. Other available drugs include the parathyroid hormone analogs and the strontium ranelate; denosumab becomes a new therapeutic choice.

TECHNOLOGY:

Denosumab is a human monoclonal antibody that binds with good affinity and specificity to the RANK ligand (RANKL), which is essential for osteoclast formation, activation and survival. It has been approved by the FDA, EMA and ANMAT for the treatment of osteoporosis in post-menopausal women at high risk of fractures. It is administered subcutaneously at 60 mg doses every 6 months.

PURPOSE:

To assess the available evidence on the efficacy, safety and coverage policy related aspect for denosumab versus bisphosphonates in decreasing the risk of fractures due to post- menopausal osteoporosis.

METHODS:

A bibliographic search was carried out on the main literature databases: DARE, NHS EED, on Internet general search engines, in health technology evaluation agencies and health sponsors. Priority was given to the inclusion of systematic reviews, meta-analyses, controlled randomized clinical trials (RCTs), health technology assessments and economic evaluations, clinical practice guidelines (CPG) and coverage policies from other health systems.

RESULTS:

No studies comparing denosumab and bisphosphonates which assessed the decrease in fracture risk as primary outcome have been found. Five meta-analyses, one RCT comparing denosumab versus placebo, two CPG and four Health Technology Assessments were found. The only direct meta-analysis found was published in 2012 and compared denosumab with alendronate; it included four RCTs with 1,942 post- menopausal women. Three out of these four RCTs assessed the decrease in fracture risks as secondary objective; no significant differences have been found between both drugs (OR: 1.42; 95% CI 0.84 – -2.40). Four indirect meta-analyses analyzed different drugs for the treatment of post-menopausal osteoporosis. One of them, published in 2013, included 34 studies and showed superiority of denosumab compared with alendronate and with risedronate in decreasing the risk of new vertebral fractures with a RR: 0.58 (95% CI, 0.42- 0.79) and RR: 0.53 (95% CI, 0.38- 0.73) respectively; no significant differences were found versus zoledronic acid or etidronate. As regards non-vertebral and hip fractures, no significant differences have been found between denosumab and each of the above mentioned bisphosphonates. Another study published in the same year included 31,393 post-menopausal women and assessed the appearance of new vertebral fractures. A higher risk was observed in patients treated with alendronate versus denosumab (OR: 1.6 95% CI: 1.17- 2.27), as well as in those treated with risedronate versus denosumab (OR: 1.84 95% CI: 1.29- 2.63). In 2012, one meta-analysis that included 139,647 patients (86% women) did not find differences between denosumab and bisphosphonates in decreasing the fracture risk of any kind, due to post-menopausal osteoporosis. In 2011, one meta-analysis including 59,209 post-menopausal women, showed the superiority of denosumab over alendronate and risedronate in preventing vertebra l fractures with an OR: (0.63, 95% CI, 0.38- 0.97) and OR: 0.53(95% CI, 0.32- 0.82), respectively; no differences have been found when comparing it with etidronate, ibandronate and zoledronic acid. There were not differences in reducing the risk of non vertebral and hip fractures when compared with the analyzed bisphosphonates either. One RCT including 7,868 patients who were followed up for three years, compared denosumab with placebo and showed a significant decrease in the risk of vertebral (OR: 0.32; 95% CI, 0.26-0.41), hip (OR: 0.60; 95% CI, 0.37-0.97), and non-vertebral fractures (OR: 0,80 95% CI: 0.67-0.95) in the denosumab-treated group. The 2011 Columbia Medical Association’s CPG considered there is not enough information to assess its superiority over alendronate. A 2010 American Endocrinology Society's CPG recommends denosumab as one of the first-line treatment drugs. Different health technology assessment agencies recommend the use of denosumab in post-menopausal women at increased risk of fractures who cannot follow oral bisphosphonate treatment; they have contraindications or intolerance to them. As regards coverage policies, three U.S. health sponsors cover denosumab in patients with post-menopausal osteoporosis with failure, contraindication or intolerance to bisphosphonates. No Economic Evaluation has been found in Argentina. The current cost of a pre-filled syringe is $2,163.10. (Argentine pesos, May 2013).

CONCLUSIONS:

There is not enough comparative evidence to indicate the superiority of denosumab over bisphosphonates in the treatment of post-menopausal osteoporosis. Its indication would be limited to those cases at high risk of fracture (according to specific criteria) and intolerance, contraindication or failure to bisphosphonate treatment.(AU)

INTRODUÇÃO:

A osteoporose (OP) é uma doença caracterizada por uma diminuição da massa óssea e deterioração de sua micro arquitetura, o que implica um aumento no risco de fraturas. Estima-se que existem em torno de 200 milhões de pessoas afetadas por essa doença a nível mundial e ocorrem 1,5 milhões de fraturas anuais por essa causa. Em relação ao tratamento, recomenda-se indicar suplementos de cálcio e vitamina D, assim como fármacos anti-reabsortivos como bifosfonatos, terapia de substituição hormonal e moduladores seletivos dos receptores estrogênicos. Outros medicamentos disponíveis são os análogos do hormônio paratireóideo e o ranelato de estrôncio, o denosumab constitui uma nova opção terapêutica.

TECNOLOGIA:

O denosumab é um anticorpo monoclonal humano que se une com grande afinidade e especificidade ao RANK ligante (RANKL), o qual é essencial para a formação, ativação e sobrevivência dos osteoclastos. Foi aprovado por FDA, EMA e ANMAT para o tratamento da osteoporose em mulheres pós-menopáusicas com risco elevado de fraturas. Se administra em forma subcutânea, em dose de 60 mg cada 6 meses.

OBJETIVO:

Avaliar a evidencia disponível sobre a eficácia, segurança e aspectos relacionados as políticas de cobertura do denosumab comparado com bifosfonatos para diminuir o risco de fraturas por osteoporose pós-menopáusica.

MÉTODOS:

Realizou-se uma busca nas principais bases de dados bibliográficos DARE, NHS EED, em buscadores genéricos de Internet, agências de avaliação de tecnologias sanitárias e financiadores de saúde. Priorizou-se a inclusão de revisões sistemáticas, ensaios clínicos controlados aleatorizados (ECAs), avaliações de tecnologias sanitárias e econômicas, guias de práticas clínica (GPC) e políticas de cobertura de outros sistemas de saúde.

RESULTADOS:

Não se encontraram estudos comparativos entre denosumab e bifosfonatos que avaliem como resultado primário a diminuição do risco de fraturas. Incluíram-se cinco meta-análise, um ECA que compara denosumab com placebo, duas GPC e quatro avaliações de tecnologias em saúde. A única meta-análise direta foi publicada em 2012 e comparou denosumab com alendronato; a mesma incluiu quatro ECAs com 1.942 mulheres pós-menopáusicas. Três desses ECAs avaliaram diminuição do risco de fraturas como objetivo secundário, não encontrando- se diferenças significativas entre ambas drogas (OR: 1,42; IC95% 0,84 a 2,40). Quatro meta-análises indiretas analisaram diferentes drogas para o tratamento da osteoporose pós-menopáusica. Uma delas, publicada em 2013, incluiu 34 estudos e mostrou superioridade do denosumab comparado com alendronato e com risedronato na redução do risco de novas fraturas vertebrais com um RR: 0,58 (IC95% 0,42 a 0,79) e RR: 0,53 (IC95% 0,38 a 0,73) respectivamente; não se encontrando diferenças significativas com o ácido zoledrônico, nem com etidronato. Em relação às fraturas não vertebrais e de quadril não se encontraram diferenças significativas entre denosumab e cada um dos bifosfonatos mencionados. Outro estudo publicado no mesmo ano, inlcuiu 31.393 mulheres pós-menopáusicas e avaliou a aparição de novas fraturas vertebrais. Observou-se um risco maior nas pacientes tratadas com alendronato versus denosumab (OR: 1,6; IC95% 1,17 a 2,27), assim como não tratados com risedronato versus denosumab (OR: 1,84; IC95% 1,29 a 2,63). Em 2012, uma meta-análise que incluiu 139.647 pacientes (86% mulheres) não encontrou diferenças entre o denosumab e bifosfonatos na diminuição do risco de fraturas de nenhum tipo, por osteoporose pós-menopáusica. Em 2011, uma meta-análise que incluiu 59.209 mulheres pós-menopáusicas, mostrou superioridade do denosumab em relação ao alendronato e risendronato na prevenção de fraturas vertebrais com um OR 0,63 (IC95% 0,38 a 0,97) e OR 0,53 (IC95% 0,32 a 0,82), respectivamente; não encontrando diferenças ao compará-lo com etidronato, ibandronato e ácido zolendrôncio; tampouco se obtiveram diferenças na redução do risco de fraturas não vertebrais e de quadril em relação aos bifosfonatos analisados. Um ECA que incluiu 7.868 pacientes, seguidos por três anos, comparou denosumab com placebo, observando uma diminuição significativa no risco de fraturas vertebrais (OR 0,32; IC95% 0,26 a 0,41), de quadril (OR 0,60; IC 95% 0,37 a 0,97) e não vertebrais (OR 0,80; IC95% 0,67 a 0,95) no grupo tratado com denosumab. Os GPC da Associação Médica de Columbia de 2011 consideram que não há informação suficiente para avaliar a superioridade do denosumab em relação ao alendronato. Um GPC de 2010 da Sociedade Americana de Endocrinologia recomenda o denosumab como uma das drogas de primeira linha de tratamento. Diferente agências de avaliação de tecnologias em saúde recomendam a utilização de denosumab em mulheres pós-menopáusicas com um risco aumentado de fraturas que não podem cumprir com o tratamento com bifosfonatos orais, têm contra-indicação ou intolerância aos mesmos. Em relação às políticas de cobertura, três financiadores de EE.UU. cobrem denosumab em pacientes com osteoporose pós-menopáusica com falha, contrapindicação ou intolerância a bifosfonatos. Não se encontraram avaliações econômicas de denosumab na Argentina; o preço atual de uma seringa pré-cheia é de $ 2.163,10 (pesos argentinos, maio/2013).

CONCLUSÕES:

Não existe evidencia comparativa suficiente que indique superioridade do denosumab em relação aos bifosfonatos no tratamento da osteoporose pós-menopáusica. Sua indicação estaria limitada aos casos com alto risco de fartura (segundo critérios específicos) e intolerância, contra-indicações ou falha ao tratamento com bifosfonatos.(AU)

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