Citrato de tofacitinibe para o tratamento de retocolite ulcerativa ativa moderada a grave em pacientes adultos com resposta inadequada, perda de resposta ou intolerantes ao tratamento prévio com medicamentos sintéticos convencionais

Ano de publicação: 2021

INTRODUÇÃO:

A retocolite ulcerativa (RCU), ou colite ulcerativa, é uma doença caracterizada pela ocorrência de episódios de inflamação restrita à mucosa do cólon, podendo envolver o reto e se estender por outras partes proximais do cólon. Os pacientes apresentam diarreia, podendo ser associada com a presença de sangue. Os sintomas incluem dor abdominal, urgência, incontinência e tenesmo, que apresentam de forma gradual e progressiva, podendo estender-se por várias semanas. Febre, fadiga, perda de peso, dispneia, palpitação, anemia e deficiência de ferro podem ocorrer. A RCU pode ser dividida em fase ativa e estádio de remissão. A fase ativa é caracterizada pela presença de sintomas e lesões ativas da mucosa e a remissão é caracterizada pela resolução dos sintomas e desaparecimento de achados na mucosa. A doença ocorre gradualmente, seguida de períodos de remissão espontânea e recaídas subsequentes. A incidência da doença é semelhante entre homens e mulheres, sendo que a idade de início é entre 30 e 40 anos. O tratamento da RCU consiste em aminossalicilatos orais e por via retal, corticoides, imunossupressores e medicamentos biológicos, e é feito de maneira a tratar a fase aguda e, após, manter a remissão clínica, sendo o seu maior objetivo atingir a remissão livre de corticoide. Pacientes com doença grave com sinais de comprometimento sistêmico devem ser tratados em ambiente hospitalar por equipe clínico-cirúrgica treinada e devem utilizar corticoide intravenoso inicialmente. Os que tiverem piora e não melhorarem em poucos dias devem ser considerados para colectomia de urgência ou para o uso de ciclosporina intravenosa. É sabido que há uma população que não responde ao tratamento sem agentes imunobiológicos e que poderia se beneficiar do uso de um deles. Os medicamentos infliximabe e vedolizumabe, incorporados ao SUS em 2019, se apresentaram como candidatos potenciais para esta lacuna.

TECNOLOGIA:

Citrato de Tofacitinibe (Xeljanz®).

PERGUNTA:

O citrato de tofacitinibe é eficaz, seguro e custo-efetivo para o tratamento da RCU ativa moderada a grave em pacientes adultos com resposta inadequada, perda de resposta ou intolerância a corticosteroides, AZA e 6-MP, na perspectiva do SUS? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Foram apresentados pelo demandante seis evidências, sendo um estudo agregado de três ensaios clínicos randomizados, três revisões sistemáticas com comparações indiretas e duas análises post hoc. Nova busca realizada pela Secretaria-Executiva da Conitec não identificou novas evidências, no entanto, o estudo agregado foi excluído por já ter sido incluído em duas das revisões sistemáticas selecionadas. As revisões obtiveram avaliação de qualidade moderada e a certeza da evidência foi avaliada como moderada a alta.

Os resultados dos estudos foram descritos de acordo com os seguintes desfechos:

remissão clínica, melhora endoscópica (cicatrização da mucosa), cessação do uso de corticoide, qualidade de vida e eventos adversos (segurança). Na meta-análise em rede de Singh e colaboradores (2020) em pacientes naïves de anti-TNFs, citrato de tofacitinibe mostrou-se significativamente superior ao placebo, apresentando uma chance duas vezes maior de indução da remissão clínica (odds ratio [OR]: 2,12 [intervalo de confiança {IC} 95%: 1,12 a 4,02]). Na meta-análise em rede de Trigo-Vicente e colaboradores (2018), que reportou os estudos OCTAVE Induction 1 e 2 e OCTAVE Sustain, o citrato de tofacitinibe não diferiu estatisticamente do infliximabe e vedolizumabe na fase de indução para remissão clínica. Na comparação direta, tanto tofacitinibe quanto infliximabe e vedolizumabe apresentaram resultados significativamente superiores ao placebo. Para o desfecho cura da mucosa, o tofacitinibe também se mostrou superior ao placebo, nas duas meta-análises de Singh e colaboradores (2020), em pacientes naïves de anti-TNFs, apresentando uma chance duas vezes maior de indução da melhora endoscópica (OR: 2,03 [IC 95%: 1,23 a 3,34]). Na semana 52, a cessação do uso de corticoide foi atingida em 35,4% do grupo tofacitinibe 5mg (23/65), em 47,3% do grupo tofacitinibe 10mg (26/55) e em 5,1% dos pacientes no grupo placebo. Para as comparações entre grupo intervenção e placebo, a diferença foi estatisticamente significante (p<0,001). Tofacitinibe mostrou ser significativamente superior em relação ao placebo para todos os desfechos de qualidade de vida avaliados na fase de indução, com exceção para a variação média do componente de saúde mental do SF-36. Quando comparado ao infliximabe e vedolizumabe, não diferiu significativamente em todos os desfechos avaliados. Já na fase de manutenção tofacitinibe não diferiu significativamente do vedolizumabe, exceto para o desfecho remissão IBDQ, em que foi significativamente superior. Infliximabe não foi avaliado nesta fase. Em relação ao perfil de segurança, na comparação indireta, observou-se que o risco de infecção com o citrato de tofacitinibe foi significativamente maior apenas na comparação com placebo, não apresentando diferenças significativas em relação ao infliximabe e vedolizumabe. Para o desfecho efeitos adversos graves também não foram observadas diferenças significativas entre tofacitinibe e os respectivos comparadores.

AVALIAÇÃO ECONÔMICA:

A análise de custo-efetividade indicou que tofacitinibe apresenta melhor efetividade (QALY) e menor custo total quando comparado com vedolizumabe e menor efetividade (QALY) e menor custo total, comparado a infliximabe. De acordo com a análise, o tratamento com citrato de tofacitinibe apresentou um menor custo total em relação ao vedolizumabe e infliximabe, na ordem de R$ 19,54 mil e R$ 23,07 mil, respectivamente.

ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO:

De acordo com o calculado, a incorporação do citrato de tofacitinibe resultaria em uma economia de, aproximadamente, R$ 4,6 milhões no primeiro ano e de, aproximadamente, R$ 37,8 milhões no acumulado de 5 anos, no cenário base. Considerando que o medicamento é oral e os comparadores biológicos são injetáveis, cenários com menor taxa de adesão à tratamento convencional prévio, ou ainda, maior participação de mercado do tofacitinibe e maior percentual de acesso proporcionariam economia direta que pode variar entre R$ 25,8 e R$ 59,3 milhões em cinco anos, com a incorporação do medicamento.

MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO:

Foram detectadas dez tecnologias para compor o esquema terapêutico de adultos com retocolite ulcerativa ativa moderada a grave. As tecnologias identificadas, exceto ustequinumabe, não possuem registro nas agências reguladoras avaliadas para o tratamento da retocolite ulcerativa, e também não foram avaliadas nas agências internacionais de ATS para essa indicação clínica. Foi depositado no Instituto Nacional da Propriedade Intelectual (INPI) um pedido de patente para citrato de tofacitinibe. A patente foi concedida em junho de 2016 e expira em junho de 2026.

CONSIDERAÇÕES:

Para os desfechos remissão clínica e melhora endoscópica, tofacitinibe mostrou-se superior ao placebo na fase de indução, em pacientes naïves de anti-TNFs, mas não diferiu estatisticamente dos comparadores. No tratamento de manutenção demonstrou maior probabilidade, de apresentar remissão clínica e melhora endoscópica, comparado a infliximabe e vedolizumabe, mas não diferiu significativamente de vedolizumabe. Em relação ao perfil de segurança observou-se que o risco de infecção com o citrato de tofacitinibe foi significativamente maior apenas na comparação com placebo, não apresentando diferenças significativas em relação ao infliximabe e vedolizumabe. Para o desfecho efeitos adversos graves também não foram observadas diferenças significativas entre tofacitinibe e os respectivos comparadores. A análise de custo-efetividade indicou que o tratamento com citrato de tofacitinibe apresentou um menor custo total em relação ao vedolizumabe e infliximabe, na ordem de R$ 19,54 mil e R$ 23,07 mil, respectivamente. Em relação ao impacto orçamentário, a incorporação do tofacitinibe mostrou o potencial de levar a uma economia de, aproximadamente, R$ 4,6 milhões no primeiro ano e de, aproximadamente, R$ 37,8 milhões no acumulado de 5 anos, no cenário base.

RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC:

Diante do exposto, a Conitec, em sua 96ª reunião ordinária, realizada no dia 07 de abril de 2021, deliberou que a matéria fosse disponibilizada em consulta pública com recomendação preliminar favorável à incorporação no SUS do citrato de tofacitinibe para tratamento de pacientes adultos com retocolite ulcerativa ativa moderada a grave com resposta inadequada, perda de resposta ou intolerância a corticosteroides, azatioprina e 6- mercaptopurina. Esta recomendação foi justificada pela apresentação de novas evidências científicas, mais robustas, que responderam aos questionamentos levantados em análise anterior, acerca do uso do citrato de tofacitinibe, que embora na fase de indução da retocolite ulcerativa não diferiu estatisticamente dos comparadores, na fase de manutenção, demonstrou maior probabilidade de apresentar remissão clínica e melhora endoscópica, comparado a infliximabe. Sobre o perfil de segurança do medicamento, também questionado na proposta anterior, não foram observadas diferenças significativas em relação aos comparadores nas novas evidências apresentadas e analisadas. A matéria foi disponibilizada em consulta pública.

CONSULTA PÚBLICA:

A Consulta Pública nº 27/2021 foi realizada entre os dias 26/04/2021 e 17/05/2021, período no qual foram recebidas 140 contribuições, sendo 54 pelo formulário para contribuições técnico-científicas e 86 pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião de pacientes, familiares, amigos ou cuidadores de pacientes, profissionais de saúde ou pessoas interessadas no tema. No geral, as principais argumentações das contribuições destacaram os benefícios clínicos que o medicamento oferece com base em evidências já apresentadas na discussão inicial do tema e reitera que o medicamento se trata de nova opção terapêutica com a comodidade posológica mais confortável para os pacientes. Uma contribuição de pessoa jurídica questionou a recomendação preliminar da Conitec no sentido de sugerir ampliação de uso do tofacitinibe também após falha aos medicamentos biológicos.

RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC:

Os membros do plenário presentes na 98ª reunião ordinária da Conitec, no dia 09 de junho de 2021, deliberaram, por unanimidade, recomendar a incorporação no SUS do citrato de tofacitinibe para o tratamento de retocolite ulcerativa ativa moderada a grave em pacientes adultos com resposta inadequada, perda de resposta ou intolerantes ao tratamento prévio com medicamentos sintéticos convencionais, conforme Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas. Durante a apreciação das contribuições da Consulta Pública não foram adicionadas referências que alterassem a análise da evidência apresentada no relatório preliminar. Todavia, a partir da contribuição do Grupo de Estudos da Doença Inflamatória Intestinal do Brasil (GEDIIB), os membros do plenário concordaram que o citrato de tofacitinibe seria uma opção terapêutica na mesma linha de tratamento dos medicamentos biológicos, incluindo sua utilização após a falha de um destes últimos. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 626/2021.

DECISÃO:

Incorporar o citrato de tofacitinibe para o tratamento de pacientes adultos com retocolite ulcerativa ativa moderada a grave com resposta inadequada, perda de resposta ou intolerância aos medicamentos sintéticos convencionais, no âmbito do Sistema Único de Saúde – SUS, conforme Portaria nº 31, publicada no Diário Oficial da União nº 120, Seção 1, página 148, em 29 de junho de 2021.

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