Cabozantinibe ou nivolumabe para o tratamento de segunda linha para pacientes com carcinoma de células renais metastático

Ano de publicação: 2021

CONTEXTO:

Os carcinomas de células renais (CCR), que se originam no córtex renal, são responsáveis por 80% a 85% de todas as neoplasias renais primárias. Destes, 16% desenvolvem doença metastática. O CCR ocorre predominantemente da sexta à oitava década de vida, com idade mediana de diagnóstico em torno de 64 anos de idade, sendo incomum em pacientes com menos de 40 anos de idade e raro em crianças. No Brasil, estima-se que o câncer renal tenha uma incidência de 3,8 casos por 100.000 habitantes, sendo o mais letal dos cânceres urológicos. A escolha do tratamento para pacientes com doença avançada tem sido baseada em fatores de risco prognósticos historicamente desenvolvidos na era dos inibidores da tirosina quinase (TKIs) e do receptor do fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR). O efeito deste tipo de tratamento, entretanto, não é duradouro, levando à progressão do CCR e à necessidade de tratamento de segunda linha. A Portaria Nº 1.440, DE 16 de dezembro de 2014, que aprova as Diretrizes Diagnósticas e Terapêuticas do CCR, destacou a inexistência de estudos comparativos diretos que permitam asseverar em definitivo a eficácia de cada um dos medicamentos disponíveis de quimioterapia paliativa, havendo apenas indicação de maior índice terapêutico para antiangiogênicos ou inibidores mTOR frente ao uso de placebo ou interferon. Desde a publicação da DDT de CCR, diversos medicamentos obtiveram aprovação regulatória para o tratamento do CCR. A Conitec recomendou a incorporação do cloridrato de pazopanibe e do malato de sunitinibe para carcinoma renal de células claras metastático, mediante negociação de preço e conforme o modelo da Assistência Oncológica no SUS. Desta forma, o objetivo deste relatório é de avaliar a qualidade, a efetividade, o custo e o impacto orçamentário dos tratamentos disponíveis para segunda linha de tratamento, principalmente devido à existência de novas evidências que sugerem o uso do cabozantinibe e nivolumabe para essa finalidade.

TECNOLOGIA:

Levomalato de cabozantinibe (Cabometyx®) e nivolumabe (OPDIVO®).

PERGUNTA:

Qual a eficácia, segurança e a custo-efetividade, em segunda linha de tratamento, do levomalato de cabozantinibe ou nivolumabe em comparação ao everolimo, pazopanibe, sunitibe, ipilimumabe, axitinibe e pembrolizumabe para pacientes adultos com CCR metastático? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: A revisão sistemática identificou 4.898 registros depois de remoção de duplicidades, dos quais 4.624 foram considerados irrelevantes durante a triagem e 263 foram excluídos após leitura dos textos na íntegra e 11 estudos foram incluídos na análise final. Os onze estudos incluídos representaram ensaios clínicos randomizados (ECRs) de fase II ou III, que representaram uma população total inicial de 5.296 participantes, os quais eram predominantemente do sexo masculino e incluíram os seguintes medicamentos: axitinibe, cloridrato de pazopanibe, dalantercepte, everolimo, ipilimumabe, levomalato de cabozantinibe, malato de sunitinibe, mesilato de lenvatinibe, nivolumabe, tensirolimo e tosilato de sorafenibe. Foi verificado que o uso cabozantinibe, quando comparado ao everolimo, promove melhor sobrevida global (OR 4,9; IC95% 2,21 – 7,59), resposta clínica global (OR 6,87; IC95% 3,04 – 15,51) e resposta parcial ao tratamento global (OR 6,87; IC95% 3,04 – 15,15). O nivolumabe, comparado ao everolimo, promove melhor sobrevida global (OR 6,1 IC95% 1,90 – 10,29), reposta clínica global (OR 6,89; IC95% 4,02 – 11,79), resposta parcial (OR 7,42; IC95% 4,21 – 13,07) e pior relação para doença estável (OR 0,43; IC95% 0,32 – 0,57). Não foram verificadas diferenças com relação a sobrevida livre de progressão, resposta completa ao tratamento, ocorrência de eventos adversos, ocorrência de eventos adversos graves e descontinuação devido a ocorrência de eventos adversos. As demais análises de comparações em rede por desfecho e avaliação da qualidade metodológica encontram-se disponíveis na integra deste relatório. Na avaliação do risco de viés (RoB 2.0), a principal limitação dos estudos incluídos foi o viés de seleção do resultado reportado e mensuração do desfecho, embora o risco de viés geral seja baixo. A análise do CINeMA (Confidence in Network MetaAnalysis) demonstrou que a evidência da meta-análises em rede foi de muito baixa a moderada, principalmente devido à heterogeneidade, incoerência e imprecisão das comparações realizada na rede. Os dados detalhados da avaliação de qualidade dos estudos e da evidência encontram-se disponíveis na integra deste relatório.

AVALIAÇÃO ECONÔMICA:

A análise econômica foi realizada considerando como população adultos com CCR metastático pós terapia antiangiogênica, localizados no Brasil sob a perspectiva do Sistema Único de Saúde. Foram utilizados como comparadores na mesma análise axitinibe, cabozantinibe, everolimo em monoterapia, lenvatinibe associado a everolimo, nivolumabe, pazopanibe, sorafenibe, sunitinibe e tensirolimo. O horizonte temporal considerou a sobrevida da população, sendo considerada uma taxa de desconto de 5% para custo e efetividade. As medidas de efetividade incluíram sobrevida global e anos de vida ajustados pela qualidade. A estimativa dos custos considerou medicamentos, acompanhamento médico, exames de diagnóstico por imagem e exames laboratoriais, considerando a moeda Real (R$). O modelo de análise escolhido foi a análise de sobrevida particionada, com análise de sensibilidade determinística e probabilística.

As premissas adotadas no modelo incluíram:

os pacientes foram submetidos a tratamento um medicamentoso prévio no contexto metastático; as probabilidades de acesso aos tratamentos são idênticas; não foram consideradas alterações ou reduções da dose dos medicamentos; não foi considerada a ocorrência de eventos adversos. Os resultados obtidos, considerando os medicamentos de escolha do presente relatório, para anos de vida, demonstrou que ao comparar com o tratamento atualmente disponível no SUS (everolimo), axitinibe, nivolumabe e cabozantinibe apresentaram maior efetividade e custo. O axitinibe possibilita o incremento de 0,07 anos de vida e um custo adicional de R$ 35.388,45, resultando em uma razão de custo-efetividade incremental (RCEI) de R$ 531.643,43 por ano de vida adicional por paciente, quando comparado ao everolimo. O nivolumabe possibilita o incremento de 0,25 anos de vida e um custo adicional de R$ 144.166,97, resultando em uma razão de custo-efetividade incremental (RCEI) de R$ 584.454 por ano de vida adicional por paciente, quando comparado ao everolimo. O cabozantinibe possibilita o incremento de 0,34 anos de vida e um custo adicional de R$ 331.544,67, resultando em uma RCEI de R$ 957.544 por ano de vida adicional por paciente, quando comparado ao everolimo. Ao realizar a avaliação para anos de vida ajustado pela qualidade, demonstrou que ao comparar com o tratamento atualmente disponível no SUS (everolimo) o nivolumabe e o cabozantinibe apresentaram maior efetividade e custo. O axitinibe possibilita o incremento de 0,04 anos de vida e um custo adicional de R$ 35.388,45, resultando em uma razão de custo-efetividade incremental (RCEI) de R$ 830.952,54 por ano de vida adicional por paciente, quando comparado ao everolimo. O nivolumabe possibilita o incremento de 0,13 anos de vida ajustados pela qualidade e um custo adicional de R$ 144.166,97, resultando em uma RCEI de R$ 1.053.710 por ano de vida adicional por paciente, quando comparado ao everolimo. O cabozantinibe possibilita o incremento de 0,22 anos de vida e um custo adicional de R$ 331.544,67, resultando em uma RCEI de R$ 1.472.150 por ano de vida adicional por paciente, quando comparado ao everolimo. Os tratamentos realizados com pazopanibe, sorafenibe, tensirolimo, sunitinibe e lenvatinibe associado a everolimo apresentaram maior custo e menor efetividade frente aos demais tratamentos (everolimo, axitinibe, nivolumabe e cabozantinibe), desta forma os resultados detalhados estão disponíveis somente na integra deste relatório. A análise de sensibilidade probabilística demonstrou que os tratamentos custoefetivos foram everolimo e cabozantinibe para anos de vida e anos de vida ajustados pela qualidade com um ICER de R$ 1.015.435,36 e R$ 1.590.880,60, respectivamente. A análise de sensibilidade determinística e probabilística detalha de todos os tratamentos encontram-se disponíveis na integra deste relatório. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO (AIO): A AIO foi estimada com base em dados secundários, de forma a prever a população elegível para o tratamento no período de 2022 a 2026 (2022 = 556; 2023 = 576; 2024 = 596; 2025 = 615; 2026 = 634 pacientes). A dinâmica de mercado considerou cinco cenários diferentes, sendo a difusão conservadora (5% – 25 %) a escolhida como modelo padrão para a análise. O horizonte temporal foi de 5 anos, considerando a perspectiva do SUS. Os medicamentos avaliados foram axitinibe, cabozantinibe, lenvatinibe associado ao everolimo, nivolumabe, pazopanibe, sunitinibe e tensirolimo, os quais foram comparados com o procedimento quimioterapia do carcinoma de rim avançado. O custo do tratamento foi baseado no menor preço do Banco de Preços em Saúde, para compras públicas administrativas, no período entre 13 de novembro de 2019 a 13 de maio de 2021. O período de tratamento considerou a expectativa de vida dos pacientes para cada tratamento, sendo retirados os pacientes no período de análise após óbito (em nenhum dos modelos os pacientes possuíam sobrevida superior a 2 anos). A análise de sensibilidade foi univariada e considerou a alteração da população elegível, dinâmica de mercado e custo do tratamento.

As suposições da análise compreenderam:

os pacientes não serão submetidos a demais tratamentos adjuvantes; os pacientes foram submetidos a um tratamento medicamentoso prévio em cenário metastático; as probabilidades de acesso aos tratamentos são idênticas; não foram consideradas alterações ou reduções da dose dos medicamentos; não foi considerada a ocorrência de eventos adversos; foram considerados somente os custos do tratamento medicamentoso. O tratamento que apresentou o maior o impacto orçamentário, considerando o período de 5 anos para pacientes em seguinte linha do tratamento de CCR, foi o cabozantinibe (R$ 255.234.395), seguido pelo lenvatinibe associado ao everolimo (R$ 133.620.415), sunitinibe (R$ 110.911.063), tensirolimo (R$ 102.931.858), nivolumabe (R$ 66.324.212), pazopanibe (R$ 53.523.810) e axitinibe (R$ 27.438.892). Ao considerar a incorporação do cabozantinibe ao SUS, estima-se um impacto orçamentário de R$ 255.234.395 ao longo de 5 anos (2022 - 2026) na difusão conservadora. E mediante a incorporação do nivolumabe estima-se um impacto orçamentário de R$ 66.324.212 na difusão conservadora. A análise de sensibilidade demonstrou que as variáveis que mais impactaram para axitinibe foi market share (incremento de R$ 167.796.362) e custo do tratamento (R$ 132.860.354); para cabozantinibe foram market share (incremento de R$ 1.587.106.929) e população (redução de R$ 63.801.017 e incremento de R$ 127.652.259); para lenvatinibe associado a everolimo foram market share (incremento de R$ 825.099.930) e população (redução de R$ 33.401.253 e incremento de R$ 66.830.660); para nivolumabe foram market share (incremento de R$ 690.081.344) e custo do tratamento (R$ 208.487.753); para pazopanibe foram market share (incremento de R$ 322.482.708) e população (redução de R$ 13.378.784 e incremento de R$ 26.773.270); para sunitinibe foram market share (incremento de R$ R$ 670.046.228) e custo do tratamento (R$ R$ 128.761.098); para tensirolimo foram market share (incremento de R$ 618.801.034) e população (redução de R$ 25.728.457 e incremento de R$ 51.488.401). As análises se sensibilidade adicionais, incluindo análises por cenários, estão disponíveis no relatório. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO (MHT): Os medicamentos axitinibe, belzutifan, lenvatinibe, savolitinib, tivozanib e vorolanib foram detectados no MHT para pacientes com CCR metastático após terapia antiangiogênica (segunda linha de tratamento).

CONSIDERAÇÕES FINAIS:

O uso cabozantinibe ou nivolumabe, quando comparados ao everolimo, promovem melhor sobrevida global, reposta clínica, resposta parcial ao tratamento e doença estável. A análise de custo-efetividade, para anos de vida ou anos de vida ajustado pela qualidade, demonstrou que ao comparar com o tratamento atualmente disponível no SUS (everolimo) o nivolumabe e o cabozantinibe apresentaram maior efetividade e custo. O incremento de anos de vida para ambos os medicamentos é inferior a um ano (cabozantinibe = 0,34; nivolumabe = 0,25 anos) a um custo incremental mínimo de R$ 144.166,97 e R$ 331.544,67, respectivamente, para nivolumabe e cabozantinibe. Os valores de RCEI foram superiores a R$ 500 mil para o nivolumabe e R$950 mil para o cabozantinibe. Desta forma, caso recomendada a incorporação de cabozantinibe e/ou nivolumabe haverá um incremento inferior a 1 ano de vida para cada paciente a um custo adicional mínimo de R$ 144mil por paciente elegível. Os resultados apresentados devem levar em consideração a qualidade geral da evidência para os desfechos avaliados. Considerando os resultados da meta-análise em rede, a qualidade da evidência permaneceu entre muito baixa e moderada (CiNeMa). Ademais, também se deve considerar o risco de viés, avaliado pelo RoB 2.0, dos estudos incluídos, a ausência de ECR comparados em pares diretos e o fato de que algumas evidências de tratamentos são baseadas em um único estudo. Devem ser levadas em consideração as limitações apresentadas neste relatório, principalmente com relação ao custo que pode estar subestimado.

RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC:

Diante do exposto, os membros presentes do Plenário da Conitec, em sua 98ª Reunião Ordinária realizada no dia 09 de junho de 2021, deliberaram que a matéria fosse disponibilizada em Consulta Pública com recomendação preliminar desfavorável à incorporação do cabozantinibe e do nivolumabe para o tratamento de segunda linha para pacientes com carcinoma de células renais metastático. Considerou-se que, apesar das evidências de eficácia superiores, os custos do tratamento do cabozantinibe e do nivolumabe são superiores aos tratamentos já disponibilizados, resultando em RCEI e impacto orçamentário elevados ao SUS.

CONSULTA PÚBLICA:

Os 25 participantes da CP nº 60/2021 realizada entre os dias 30/06/2021 e 19/07/2021 discordam da recomendação preliminar da Conitec de não incorporação do cabozantinibe ou nivolumabe. As contribuições técnicocientíficas e de relato de experiência destacam como motivos de discordância, principalmente, as questões de falta de opções de tratamento e ressaltam que os tratamentos avaliados para incorporação são mais efetivos do que os atualmente disponíveis no SUS. A empresa produtora do cabozantinibe encaminhou um extenso material contemplando uma nova avaliação da evidência, avaliação econômica e AIO. As evidências trazidas pela empresa não alteram os resultados apresentados de efetividade do tratamento, uma vez que possuem resultados com a mesma tendência aos contidos neste relatório. As avaliações econômicas tiveram como foco a proposta de compara apresenta pela empresa, a qual propõe compra centralizada, e reduz o custo do tratamento para R$ 11.000,00 por ciclo. Frente a essa informação foi realizada uma análise de custo-efetividade adicional com a proposta encaminhada, de forma que os tratamentos não dominados foram everolimo e cabozantinibe (na análise inicial foram considerados não dominado everolimo, axitinibe, nivolumabe e cabozantinibe). A AIO no cenário base apresentou um impacto incremental de R$ 110.956.095, demonstrando uma redução de R$ 144.278.300 da análise que não considerada a proposta de custo da empresa. Vale ressaltar que os resultados da ACE e AIO estão condicionados à proposta encaminhada pela empresa, ou seja, de forma a compra ser centralizada pelo MS.

RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC:

Diante do exposto, os membros presentes do Plenário da Conitec, em sua 100ª Reunião Ordinária realizada no dia 05 de agosto de 2021, deliberaram por unanimidade pela não incorporação do cabozantinibe e do nivolumabe para o tratamento de segunda linha para pacientes com carcinoma de células renais metastático. O Plenário entendeu que a consulta pública não agregou informações adicionais ao relatório que pudessem alterar a recomendação preliminar, já que não foram enviados estudos que alterassem as evidências científicas apresentadas ou propostas de preço que justificassem sua incorporação. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 657/2021.

DECISÃO:

Não incorporar o cabozantinibe ou nivolumabe para o tratamento de segunda linha para pacientes com carcinoma de células renais metastático, no âmbito do Sistema Único de Saúde – SUS, conforme a Portaria nº 58, publicada no Diário Oficial da União nº 168, seção 1, página 113, em 3 de setembro de 2021.

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