Eficacia y seguridad de denosumab en el tratamiento de pacientes con tumor óseo de células gigantes localmente avanzado o irresecable

Ano de publicação: 2021

INTRODUCIÓN:

El Tumor Óseo de Células Gigantes (TOCG) es una neoplasia benigna con comportamiento agresivo y recurrente. Presenta una carga de enfermedad importante para los sistemas de salud sobre todo por su predominancia en pacientes jóvenes (20-40 años). En TOCG irresecable tiene como opción terapéutica a denosumab. Denosumab es un anticuerpo monoclonal humano (IgG2) que inhibe la formación, la función y la supervivencia de osteosclastos.

Su beneficio puede significar:

reducir el tumor, convertir en resecable y permite realizar cirugías menos cruentas, además de tener un beneficio clínico (reducción del dolor, funcionalidad del miembro afectado). Es considerado una enfermedad rara o huérfana. En el Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas (INEN), durante los años 2013 y 2017, se han reportado 182 casos, con una edad de promedio de 33 años (rango de 13 a 85 años) y una proporción por sexo 1:1. Por este motivo, se realizó una Evaluación de Tecnologías Sanitarias para poder establecer la eficacia, seguridad y el uso de denosumab en el tratamiento de pacientes con tumor óseo de células gigantes localmente avanzado irresecable a nivel institucional.

METODOLOGÍA:

Con respecto a la evidencia encontrada se ha incluido en nuestro análisis la Evaluación de Tecnologías del Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI – ESSALUD) la cual realizó una evaluación de denosumab y concluyó en la aprobación de su uso en pacientes con tumor óseo de células gigantes con enfermedad localmente avanzado e irresecable que sigue vigente a la fecha. Además, se analizaron las principales guías de práctica clínica a nivel internacional sobre el manejo de esta enfermedad las cuales concluyen en avalar el uso de denosumab como tratamiento para control de enfermedad en TOCG irresecable; además, la GPC institucional elaborada hace un año que utiliza metodología GRADE establece una recomendación débil a favor sobre el uso de denosumab en TOCG irresecable. En el caso de las revisiones sistemáticas incluidas en esta ETS se ha evidenciado que el denosumab podría ser de utilidad en el manejo de pacientes con tumor óseo de células gigantes; sin embargo, se deben monitorizar los posibles eventos adversos asociadas al medicamento en los estudios primarios como osteonecrosis mandibular, entre otros.

ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA DE INFORMACIÓN:

a) PREGUNTA CLÍNICA: En pacientes con tumor óseo de células gigantes localmente avanzado o irresecable ¿Cuál es la eficacia y seguridad del denosumab como tratamiento de primera línea? Términos de Búsqueda Considerando la pregunta PICO se construyó una estrategia de búsqueda. Sin restricciones en el idioma y año. DISCUSIÓN Tomando los criterios para un marco de valor de la Health Technology Assessment International (2018)25 para la toma de decisiones y formulación de la recomendación, se describe: El panel discutió lo reportado por el dictamen preliminar realizado por IETSI con respecto al uso de denosumab y se agregó también que si bien fue elaborado en el 2016 según el documento Memorandum Circular N° 70 – IETSI – ESSALUD – 2020 la vigencia de su uso ha sido extendida en EsSalud hasta el 2021. En el tema de la GPC revisadas el panel comentó que son las principales que se utilizan para el manejo de las diferentes enfermedades oncológicas. En el caso de la GPC institucional que fue desarrollada siguiendo la normatividad nacional y con metodología GRADE se estableció una recomendación débil a favor debido a que los estudios incluidos fueron retrospectivos, series de casos y reportes de casos (Con ello se llegó a una certeza de evidencia de “Muy bajo”). Algo similar sucede cuando se analiza el nivel de evidencia en los respectivos sistemas de clasificación de las guías incluidas en la ETS. En el caso de las revisiones sistemáticas incluidas el panel estuvo a favor de lo expuesto y consideró importante que se haya adicionado la revisión de Yayan (2020) para el análisis ya que ésta no formó parte del análisis en la GPC institucional (La GPC fue culminada antes de la publicación de dicho artículo). Otro detalle es que como se menciona en los estudios ninguna de las revisiones sistemáticas incluidas ha encontrado ensayos clínicos aleatorizados y que la mayoría de ellos han trabajado para su análisis ya sea con ensayos clínicos fase II, estudios retrospectivos, series de casos o reportes de casos. Por otro lado, si bien en los metanalisis no se evidenció o reportó asociaciones estadísticamente significativas con respecto a los desenlaces críticos, se pudo evidenciar una asociación con aquellos desenlaces que son considerados importantes tanto para los pacientes como para los profesionales de la salud. Con respecto a estos desenlaces, el panel resaltó la disminución de la tasa de recurrencia a 9% comparado con estudios en donde no se recibió denosumab y estuvieron entre 20% a 40%, la disminución de la tasa de metástasis a 3% que fue inferior a la reportada en pacientes en los cuales no se utiliza este medicamento. Otros desenlaces considerados importantes por el panel y en los cuales se obtuvo resultados positivos fueron la disminución del dolor, la disminución del tamaño y forma del hueso y la tasa de respuesta a nivel patológico. A su vez, es necesario prestar mayor atención al aumento de riesgo con respecto a necrosis mandibular y otros eventos adversos evidenciados en los diferentes estudios. Finalmente, se comentó que en base a la GPC institucional existen aproximadamente 18 pacientes que están siendo tratados con denosumab. Así mismo, se está monitorizando a estos pacientes y a la fecha no se han reportado eventos adversos serios. Esta información servirá para poder incorporar evidencia institucional a la que viene siendo reportada a nivel internacional.

CONCLUSIONES:

1) El uso de anticuerpos monoclonales (trastuzumab y rituximab) ha tenido un impacto positivo en el tratamiento de los pacientes con diagnóstico de cáncer de mama temprano y avanzado con expresión HER2 y diagnóstico de linfoma no hodgkin CD20+. 2) Trastuzumab subcutáneo cuenta con eficacia y seguridad demostrada en ensayos prospectivos, obteniendo tasa de respuesta, tiempo libre de enfermedad y sobrevida libre de recurrencia similares en comparación con el trastuzumab endovenoso. Representa una alternativa de tratamiento a la aplicación de trastuzumab endovenoso en pacientes con cáncer de mama HER2+. 3) Rituximab subcutáneo cuenta con seguridad y tolerancia demostrada, obteniendo resultados de tasa de respuesta similares con respecto a la aplicación endovenosa del rituximab en pacientes con linfoma no hodgkin CD20+. 4) Aunque su uso aun es relativamente limitado, las evaluaciones fármaco económicas muestran al trastuzumab subcutáneo como una alternativa con un costo similar a su presentación endovenosa. 5) La aplicación del trastuzumab subcutáneo y del rituximab subcutáneo amerita un considerable menor tiempo que por vía endovenosa, especialmente del rituximab, lo cual disminuiría el riesgo de exposición a infección por covid-19. 6) Concluimos que el trastuzumab subcutáneo y el rituximab subcutáneo, son alternativas de terapia en pacientes con cáncer de mama temprano/avanzado HER2+ y linfoma no hodgkin CD20+ DCBG y folicular.

CONCLUSIONES:

En el Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas (INEN) se han reportado entre 93 a 133 casos de cáncer de hueso y cartílago. De ellos, en promedio se han venido reportando entre 30 a 50 casos nuevos de tumor óseo de células gigantes que a la fecha podrían llegar a 200 pacientes. Además, se reporta que aproximadamente 18 casos han cumplido con los criterios internacionales e institucionales para recibir tratamiento con denosumab. - Se ha realizado una búsqueda sistemática y una búsqueda dirigida de la evidencia para evaluar la eficacia y seguridad del uso de denosumab en pacientes con tumor óseo de células gigantes irresecable en la cual se encontró 03 revisiones sistemáticas, 04 guías de práctica clínica y 01 reporte de evaluación de tecnología sanitaria. Se cuenta con una ETS que fue realizada por un organismo nacional que aprobó el uso de denosumab en pacientes con enfermedad localmente avanzada e irresecable con un periodo de vigencia que se ha prorrogado hasta la actualidad. Con respecto a las 04 guías de práctica clínica encontradas (NCCN, ESMO, INEN, GEIS), todas estuvieron de acuerdo en el uso de denosumab como tratamiento de control de la enfermedad en TOCG irresecable. En el caso de 03 revisiones sistemáticas incluidas en el análisis, en base a estudios retrospectivos, series de casos, reportes de casos o estudios de fase II, concluyen que el uso de denosumab podría tener utilidad en pacientes con TOCG irresecable. - El medicamento está disponible a nivel nacional y ha sido aprobado tanto por FDA, EMA y DIGEMID para su uso en pacientes con tumor óseo de células gigantes. Con respecto al costo, éste oscila en aproximadamente 2 mil soles por costo unitario. - Finalmente, en base a la evidencia encontrada tanto a nivel internacional como a nivel nacional el panel aprueba el uso de denosumab en pacientes con tumor óseo de células gigantes localmente avanzado irresecable. Sin embargo, al no encontrar aún una evidencia que permita conclusiones en base a desenlaces críticos, es necesario que la decisión sea reevaluada en 01 año y que incluya la data institucional que vaya recolectándose con respecto a su uso en los pacientes tratados en INEN.

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