Ivacaftor para pacientes acima de 6 anos que apresentem uma das seguintes mutações de gating (classe III), G55ID, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N ou S549R

Ano de publicação: 2020

CONTEXTO:

A Fibrose Cística (FC) é uma doença genética em que se observa desequilíbrio na concentração de cloro e sódio nas células que produzem as secreções do corpo, como muco e suor. Como resultado do acúmulo de muco e consequente proliferação de patógenos, observa-se como principais sintomas: tosse crônica, pneumonia de repetição, diarreia, pólipos nasais, e déficits de peso e estatura. O diagnóstico é feito a partir da sintomatologia apresentada, teste do suor e testagem genética. A identificação de pacientes com FC também é conduzida a partir da triagem neonatal, confirmada após teste do suor. As características mais relacionadas à morbimortalidade da doença são insuficiência respiratória e pancreática. A mutação mais frequentemente observada nos pacientes com FC é a F508del. O conjunto de mutações a que se destina este pedido de incorporação compreende 0,86% dos alelos em pacientes com FC acompanhados pelo Grupo Brasileiro de Estudos de Fibrose Cística (GBEFC). No âmbito do SUS, estão previstos tratamentos multiprofissionais, incluindo medicamentos direcionados ao tratamento de manifestações pulmonares e da insuficiência pancreática, por meio de PCDT.

PERGUNTA:

Ivacaftor é mais eficaz, seguro e custo-efetivo no tratamento de pacientes com FC com as mutações G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N ou S549R, comparado ao tratamento de suporte, sintomático ou placebo? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Dois ECR, duplo cegos, controlados por placebo, com acompanhamento de 48 semanas e inclusão de 213 pacientes forneceram evidências clínicas sobre a eficácia e segurança do ivacaftor em pacientes com FC ≥ 6 anos, ≥25 kg, com a mutação G551D (STRIVE e ENVISION), com qualidade da evidência entre baixa e alta, a depender do desfecho analisado. Não foram identificados estudos que atendessem aos critérios de elegibilidade e que tenham incluído pacientes com as demais mutações propostas para incorporação. Ivacaftor proporcionou melhora significativa e clinicamente relevante na função respiratória (%VEF1), ganho de peso, redução de cloreto no suor e de eventos adversos graves, comparado a placebo. Em pacientes com idade superior a 12 anos, ivacaftor também proporcionou melhora no domínio respiratório de qualidade de vida e na redução de exacerbações pulmonares. Não foi mensurado o impacto do ivacaftor em sobrevida e não foram identificados óbitos na condução dos estudos. Ivacaftor proporcionou melhora significativa no domínio respiratório de qualidade de vida exclusivamente nos pacientes com idade acima de 12 anos (8,6 pontos a mais; p<0,001), sem diferença na população entre 6 e 11 anos. A melhora na função respiratória (%VEF1) foi observada a partir de 15 dias de tratamento e permaneceu até 48 semanas em todos os pacientes, tendo apresentado 10,5 pontos percentuais a mais em pacientes com idade acima de 12 anos (IC 95% 8,5 – 12,5, p <0,0001) e 10 pontos percentuais a mais nos pacientes com idade entre 6 e 11 anos (IC 95% 4,5 – 15,5, p=0,0006). Ivacaftor também proporcionou 57% menos risco de ocorrência de exacerbações pulmonares em pacientes com idade acima de 12 anos (Razão de taxas de 0,43; IC 95% 0,27 – 0,68; p=0,0003). Em pacientes com idade entre 6 e 11 anos a frequência dos eventos foi muito baixa e não permitiu a utilização de teste estatístico.

O ganho de peso no grupo que recebeu ivacaftor também foi superior:

2,7kg a mais em pacientes acima de 12 anos (IC 95% 1,3 – 4,1; p <0,0001) e 2,8kg a mais em pacientes entre 6 e 11 anos (IC 95% 1,3 – 4,2, p=0,0001). A concentração de cloreto no suor foi reduzida em média em 48,1 mmol/L em pacientes com mais de 12 anos (IC 95% -51,5; -44,7) e 53,5 mmol/L em pacientes entre 6 e 11 anos (IC 95% -60,9; -46, p <0,0001). A frequência de eventos adversos graves foi menor no conjunto de pacientes que utilizaram ivacaftor, comparado a placebo (RR 0,61; IC 95% 0,40 – 0,93).

AVALIAÇÃO ECONÔMICA:

Análise de custo-utilidade desenvolvida por meio de modelo de microssimulação, com horizonte temporal de vida toda, na perspectiva do SUS, de comparação entre ivacaftor + tratamento padrão e tratamento padrão sozinho. A partir do preço proposto do medicamento (R$67.863,80), estimou-se custo anual por paciente de R$882.229,40. Como resultado da avaliação econômica, o demandante estimou um ganho de 3,54 anos de vida salvos e 3,57 anos de vida ajustados pela qualidade (QALY) a mais proporcionados pelo tratamento com ivacaftor. O custo incremental estimado foi de R$7.087.647 a mais que o custo do tratamento padrão, resultando na razão de custoefetividade incremental (RCEI) de R$2.002.160,16/Ano de vida e R$1.985.335,29/QALY. De acordo com a curva de aceitabilidade, ivacaftor teria 50% de probabilidade de ser considerado custo-efetivo apenas com limiares de disposição a pagar acima de R$ 2 milhões por QALY. Foram identificadas importantes incertezas nos parâmetros do modelo, com potencial de aumentar a RCEI, e não investigadas em análise de sensibilidade.

AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO:

A partir da perspectiva epidemiológica, o demandante estimou que seriam atendidos 45 pacientes no primeiro ano, chegando a 84 pacientes no 5º ano após a incorporação do medicamento, resultando em impacto orçamentário estimado em R$39.752.751 no primeiro ano a R$74.501.661 no 5º ano, e R$280.383.810 acumulados em 5 anos. Aponta-se possível superestimação do quantitativo de pacientes elegíveis e com acesso ao tratamento. A partir da perspectiva de demanda aferida, estima-se que seriam atendidos entre 10 e 20 pacientes com FC, acima de 6 anos, com as mutações gating propostas.

DISCUSSÃO:

Ivacaftor demonstrou benefício clínico em apenas um subgrupo de pacientes proposto para incorporação. Os benefícios adicionais em sobrevida e qualidade de vida, identificados por meio de modelagem, representariam uma razão de custo-efetividade incremental elevada. Entretanto, devem ser considerados outros critérios para a tomada de decisão, como a raridade da doença, elevada carga de morbimortalidade e prioridades em saúde.

RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC:

Em de julho de 2020, em sua 88ª reunião de plenário, os membros da Conitec recomendaram preliminarmente, por unanimidade, a não incorporação do ivacaftor para tratamento da fibrose cística em pacientes com idade ≥ 6 anos e ≥25 kg que apresentam uma das seguintes mutações no gene CFTR: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N, S549R. Além do custo elevado do medicamento (valor ofertado para incorporação ao SUS maior do que o praticado em compras públicas), acarretando razão de custo-efetividade alta considerou-se, também, que o medicamento atenderia uma população específica, aqueles com mutações no gene G551D, com benefício maior em pacientes acima de 12 anos, e a necessidade de um exame de genotipagem específico. Foi ressaltado ainda o curto tempo de acompanhamento dos pacientes nos estudos (48 semanas), com medidas de desfechos intermediários.

CONSULTA PÚBLICA:

O relatório de recomendação inicial da CONITEC foi disponibilizado para contribuições por meio da consulta pública nº 38/2020 entre os dias 12/08/2020 e 31/08/2020. Foram recebidas 10.735 contribuições, sendo 318 contribuições de cunho técnico-científico e 10.417 contribuições de experiência pessoal ou opinião, destas 95,30% discordavam da recomendação preliminar da Conitec. Após a análise de todas as contribuições de forma categórica, os pontos mais abordados nas contribuições técnico-científicas e de experiência e/ou opinião foram o fato de não haver outras drogas de mesma eficácia no Brasil e bons resultados de eficácia nos desfechos de redução valores de cloreto no suor e melhora função pulmonar, além de outros benefícios apontados com melhora estado nutricional e melhora qualidade de vida.

RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC:

Os membros da Conitec presentes na 93ª reunião ordinária, no dia 08 de dezembro de 2020, deliberaram por maioria simples recomendar a incorporação do ivacaftor para pacientes acima de 6 anos, conforme estabelecido pelo Ministério da Saúde e com reavaliação após três anos de disponibilização pelo SUS. Diante do exposto, a maioria dos membros presentes considerou que as evidências apresentadas mostraram um benefício de eficácia do medicamento nos desfechos de redução de valores de cloreto no suor e melhora da função pulmonar e que estes representam desfechos importantes na doença. Também consideraram a gravidade e evolução da doença e ponderaram que mais estudos são necessários para estimar o benefício clínico real do medicamento, daí a necessidade de reavaliação em três anos. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 576/2020.

DECISÃO:

Incorporar o ivacaftor para pacientes acima de 6 anos, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, conforme estabelecido pelo Ministério da Saúde e com reavaliação após três anos de disponibilização da tecnologia pelo SUS, conforme Portaria nº 68, publicada no Diário Oficial da União nº 250, seção 1, página 770, em 31 de dezembro de 2020.

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