Tetraidrocanabinol 27 mg/ml + canabidiol 25 mg/ml para o tratamento sintomático da espasticidade moderada a grave relacionada à esclerose múltipla

Ano de publicação: 2020

INTRODUÇÃO:

Esclerose múltipla (EM) é uma doença neurológica crônica, inflamatória, que ocorre em pessoas geneticamente suscetíveis. A doença é caracterizada por infiltração de células imunes, perda de mielina e axônios e formação de placas multifocais no cérebro e medula espinhal. A prevalência média global da EM é de 33 por 100.000 pessoas, com variação entre os diferentes países. As taxas de prevalência no Brasil variaram de 1,36/100.000 a 27,2/100.000 habitantes dependendo da região. A espasticidade, percebida pelos pacientes como rigidez e espasmos musculares, é um sintoma comum na EM e está associado ao comprometimento funcional que pode exacerbar outros sintomas e reduzir a qualidade de vida. A espasticidade ocorre entre 60 a 84% dos pacientes, sendo os sintomas mais comuns associados: rigidez, espasmos e restrições de mobilidade, que ocorrem em cerca de três quartos dos pacientes, avaliados pelos médicos. Outros sintomas comuns incluem fadiga, dor e disfunção da bexiga. O tratamento não farmacológico geralmente inclui evitar fatores desencadeantes e fisioterapia regular. No Sistema Único de Saúde (SUS) está disponível para tratamento da espasticidade, de acordo com o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas de Espasticidade, duas apresentações de toxina botulínica tipo A. A literatura descreve outros tratamentos como baclofeno, tizanidina e gabapentina.

PERGUNTA:

Tetraidrocanabinol + canabidiol (Mevatyl®) é eficaz e seguro para o tratamento da espasticidade moderada à grave associada à EM em pacientes adultos? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: Após a análise das evidências apresentadas pelo demandante foram incluídos sete ensaios clínicos, uma análise derivada de ensaio clínico e uma revisão sistemática. O demandante apresentou uma meta-análise, no entanto, como alguns estudos permitiram doses superiores a 12 sprays/dia, mesmo que a dose média dos estudos tenha sido menor que a estabelecida em bula, a Secretaria Executiva da Conitec optou por refazer as análises separando estes estudos. Em todas as avaliações, o THC:CBD foi associado a uma melhora média maior da espasticidade quando avaliada pela escala de Ashworth em comparação com o placebo, mão não foi estatisticamente significativo. Quando avaliada pela escala subjetiva foi associado a uma melhora significativa. Adicionalmente, o THC:CBD proporcionou uma redução significativa de ≥ 30% no escore de espasticidade avaliada pela escala NRS, considerada uma diferença clinicamente importante. A evidência foi considerada de baixa qualidade.

AVALIAÇÃO ECONÔMICA:

Com o preço proposto para incorporação de R$ 1.445,24, o custo mensal de THC:CBD como adjuvante a terapia padrão seria de R$ 1.597,36. Foi estimado um ganho de 0,55 anos de vida ajustados pela qualidade a mais com o tratamento com THC:CBD comparado ao tratamento padrão isolado, e 1,98 meses de controle da doença a mais que a terapia padrão.

O custo incremental do tratamento com THC:

CBD ao longo de 30 anos foi estimado em R$ 11.724,82 a mais que o custo do tratamento padrão, resultando em uma RCEI de R$21.271,79/QALY. O custo incremental por mês de controle da doença foi de R$ 5.438,76, resultando em uma RCEI de R$2.743,29/mês de espasticidade controlada. Há incertezas no desfecho por QALY pois a na estimativa da utilidade não incluiu população brasileira.

ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO:

O demandante estimou que entre 823 a 859 pacientes seriam elegíveis e teriam acesso ao medicamento em cinco anos, com impacto orçamentário ao SUS estimado entre R$ 1,3 milhões, chegando a R$ 9,1 milhões no último ano dependendo da difusão de mercado adotada (Caso-base: 10% ao ano e Caso-alternativo: primeiro ano de 25%, com crescimento de 10% ao ano até 65% em 5 anos). Entretanto, foram identificadas algumas discrepâncias na população do modelo apresentado pelo demandante, com a população passando para 918 no primeiro ano a 958 no quinto ano. O impacto orçamentário utilizando a distribuição de mercado do caso-base, no primeiro ano seria de R$ 1,49 milhão, chegando a R$ 7,8 milhões em cinco anos. Já para o cenário do caso alternativo, no primeiro ano o impacto seria de 3,7 milhões e no quinto ano, com 65% dos pacientes recebendo o tratamento, 10,14 milhões.

MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO:

Para a elaboração desta seção, realizaram-se buscas estruturadas nos campos de pesquisa das bases de dados ClinicalTrials.gov e Cortellis™, a fim de localizar medicamentos potenciais para tratamento sintomático da espasticidade moderada a grave relacionada à esclerose múltipla. Dessa forma, foram detectados dois medicamentos potenciais para a indicação terapêutica em questão, o arbaclofeno e o dronabinol.

CONSIDERAÇÕES FINAIS:

O THC:CBD proporciona uma diminuição da espasticidade subjetiva quando comparados com placebo, mas não apresentou nenhuma alteração na espasticidade medida objetivamente (escalas de Ashworth e Ashworth modificada). Embora o número total de eventos adversos seja maior que o placebo, o medicamento foi seguro no tratamento da espasticidade em pacientes com EM. As evidências foram consideradas de baixa qualidade. Não há evidências de estudos que avaliem a eficácia de canabinoides em comparação com outros tratamentos ativos.

RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC:

No dia 06 de agosto de 2020, em sua 89ª reunião de plenário, os membros da Conitec recomendaram preliminarmente a não incorporação da associação tetraidrocanabinol + canabidiol como tratamento adjuvante para melhoria dos sintomas de pacientes adultos com espasticidade moderada a grave devido à esclerose múltipla que não responderam adequadamente a outra terapia. O plenário considerou que o medicamento só apresentou benefício quando avaliado por escala subjetiva e a ausência de eficácia do fitofármaco na redução da espasticidade por escala objetiva comparado ao placebo, além disso os estudos apresentaram médio a alto risco de viés, o que tornou a evidência de baixa qualidade. A matéria foi disponibilizada em consulta pública.

CONSULTA PÚBLICA:

o Relatório de Recomendação da Conitec foi disponibilizado por meio da Consulta Pública nº 04/2020 entre os dias 15/09/2020 e 05/10/2020. Foram recebidas 306 contribuições, sendo 4 técnico-científicas e 302 contribuições de experiência ou opinião.

Os principais temas presentes nas contribuições de experiência e opinião foram referentes a:

eficácia; qualidade de vida; melhora da dor e segurança do tratamento. Foram recebidas referências estudos científicos, no entanto não foram consideradas no presente documento por não se enquadrarem na pergunta PICO. A Beaufour Ipsen Ltda - empresa fabricante da tecnologia avaliada reforçou os dados de eficácia do THC:CBD na redução da gravidade da espasticidade relacionada à EM e sintomas associados, como espasmos ou distúrbios do sono. Também abordaram a validade da escala NRS, por se tratar de muitas vezes ser desfecho primário dos estudos clínicos, incluindo ensaios controlados e de vida real e se tratar de um desfecho centrado no paciente com relevância clínica. Com relação a parte econômica, o demandante retrata que realizou vários cenários na avaliação de custo-efetividade: 1) inclusão de probabilidade e de custos relacionados a eventos adversos; 2) utilização do desfecho clínico NRS ≥ 30% (diferença clinicamente importante); 3) sub análise considerando o fornecimento gratuito de Mevatyl® no primeiro mês de tratamento; 5) comparador baclofeno, tizanidina e diazepam. No entanto, de modo geral, os resultados sofreram poucas alterações em relação àquelas apresentadas no documento de submissão.

RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC:

Os membros da Conitec presentes na 92ª reunião ordinária, no dia 03 de novembro de 2020, deliberaram por unanimidade recomendar a não incorporação tetraidrocanabinol (THC) 27 mg/ml + canabidiol (CBD) 25 mg/ml como tratamento adjuvante para melhoria dos sintomas de pacientes adultos com espasticidade moderada a grave devido à esclerose múltipla que não responderam adequadamente a outra terapia. Os membros presentes na reunião consideraram que não houve evidências adicionais para mudar a recomendação preliminar e que ainda há incertezas sobre a eficácia do fitofármaco. Também foi pontuado que existem outros tratamentos para espasticidade, assim há uma necessidade de avaliação ampla dessas tecnologias. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 572/2020.

DECISÃO:

Não incorporar o tetraidrocanabinol 27mg/ml + canabidiol 25mg/ml para o tratamento sintomático da espasticidade moderada a grave relacionada à esclerose múltipla, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, conforme Portaria nº 59, publicada no Diário Oficial da União nº 228, seção 1, página 717, em 1º de dezembro de 2020.

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