Citrato de tofacitinibe para o tratamento da retocolite ulcerativa moderada a grave em pacientes adultos com resposta inadequada, perda de resposta ou intolerantes ao tratamento prévio com medicamentos sintéticos convencionais ou biológicos

Ano de publicação: 2020

INTRODUÇÃO:

A retocolite ulcerativa (RCU) é uma doença crônica que consiste na inflamação da camada mucosa do cólon, que afeta o reto e outras partes proximais do cólon. A diarreia sanguinolenta ou não, juntamente com o pequeno volume de cada evacuação e o aumento da frequência, caracterizam a doença. Além desses sintomas, observa-se febre, perda de peso, anemia, alterações laboratoriais, dores abdominais, dentre outros. A doença pode ser classificada de acordo com sua gravidade, o que auxilia no tratamento, em leve, moderada ou grave, a partir da aplicação de um índice específico. O tratamento atualmente preconizado no Sistema Único de Saúde é o uso de corticoides e aminossalicilatos.

PERGUNTA:

Citrato de tofacitinibe é eficaz e seguro para o tratamento da RCU ativa moderada a grave com resposta inadequada, perda de resposta ou intolerância a aminossalicilatos, corticosteroides, azatioprina, 6-mercaptopurina ou medicamentos biológicos da classe dos anti-TNF? TECNOLOGIA: Citrato de Tofacitinibe (Xeljanz®).

EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS:

Foram apresentados pelo demandante seis estudos científicos e uma meta-análise de comparação indireta, de elaboração própria; nova busca realizada pela Secretaria Executiva da Conitec incluiu outro estudo de comparação indireta.

Ao todo foram analisados:

1 estudo de 3 ensaios clínicos (Sandborn,2017), avaliado com baixo risco de viés; 2 revisões sistemáticas com comparações indiretas (Bonovas,2018 e Trigo-Vicente, 2018) e 2 estudos de análise pós-hoc, de qualidade de vida (Panés, 2017) e segurança (Sandborn, 2018); todos avaliados com escore de qualidade moderada, em ferramenta específica. Em indivíduos com retocolite ulcerativa moderada a grave a utilização de tofacitinibe em dose de 10 mg duas vezes ao dia por oito semanas foi associada a remissão clínica em 10% (IC 95% 4,3 a 16,3) a 13% (IC 95% 8,1 a 17,9) a mais de indivíduos em relação a placebo, com diferença estatisticamente significativa. Na fase de manutenção (52 semanas) também foi associada a uma maior remissão clínica em relação ao grupo placebo tanto para indivíduos que receberam doses de 5 mg duas vezes ao dia, quanto para os que receberam doses de 10 mg duas vezes ao dia (diferença de 23,2% (IC 95% 15,3 a 31,2%) e 29,5% (IC 95% 21,4 a 37,6%), respectivamente). Para o desfecho cura da mucosa, a utilização de tofacitinibe em doses de 5 e 10 mg por 8 semanas foi associada a uma maior porcentagem de cura em relação a placebo (15,7% (p<0,001) e 16,8% (p<0,001), respectivamente). Essa diferença se manteve estatisticamente significativa em 52 semanas (diferença de 24,2 (p<0,001) e 32,6 (p<0,001), respectivamente). A cessação do uso de corticoide foi atingida em 35,4% do grupo tofacitinibe 5mg, em 47,3% do grupo tofacitinibe 10mg e em 5,1% dos pacientes no grupo placebo, com diferença estatisticamente significativa. O uso do medicamento foi relacionado a uma melhora da qualidade de vida. Entre os estudos de comparação indireta avaliados, tratamentos com infliximabe e vedolizumabe apresentaram melhores resultados nos desfechos avaliados em relação a outros biológicos ou não foram considerados diferentes de tofacitinibe para o desfecho remissão clínica em 8 semanas. Em relação à segurança, pareceu similar ao placebo na fase de indução para eventos adversos mais comuns como nasofaringite, artralgia e dor de cabeça. Porém, foram relatados nos estudos eventos como infecções graves (apendicite, abscesso anal); infecções oportunistas (herpes zoster e por clostridium difficile); perfuração gastro-intestinal; eventos cardiovasculares e cânceres.

AVALIAÇÃO ECONÔMICA:

o demandante apresentou uma análise de custo-minimização (ACM), baseado na premissa que o tofacitinibe não é diferente dos biológicos. De maneira geral, a ACM apresentou pequenas limitações na sua realização, como o cálculo das ampolas de infliximabe, dosagem de um dos comparadores (golimumabe) e não consideração de custos de administração. A ACM mostrou que, para o primeiro ano, o custo de tratamento com o infliximabe e o vedolizumabe é maior 35% e 67% respectivamente, em comparação com o tofacitinibe. Para os demais anos, essa diferença muda para 25% e 61%. Porém, após a análise das evidências científicas, considerou-se que a análise de custo-efetividade seria a mais adequada para a avaliação econômica.

ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO:

A análise de impacto orçamentário apresentada mostrou diversos cenários, em que se variavam os medicamentos comparadores e o market share dos medicamentos. Dois cenários foram realizados comparando-se tofacitinibe, infliximabe e vedolizumabe, em diferentes market share. No cenário com maior participação do infliximabe, o impacto da inclusão do tofacitinibe foi uma economia de R$ 10,1 milhões no primeiro ano e R$95,6 milhões ao final do quinto ano. Em outro cenário, com maior participação do vedolizumabe, a economia seria de R$ 12,73 milhões no primeiro ano e R$ 124,24 milhões ao final dos cinco anos. Como a estimativa da população realizada pelo demandante foi diferente da apresentada em relatório da Conitec recentemente publicado para o tratamento de RCU, também foram apresentados cenários considerando essa população.

MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO:

Para a elaboração desta seção, realizaram-se buscas estruturadas nos campos de pesquisa das bases de dados ClinicalTrials.gov e Cortellis™, a fim de localizar medicamentos potenciais para o tratamento de pacientes com retocolite ulcerativa moderada a grave com resposta inadequada, perda de resposta ou intolerância a corticoides, azatioprina, mecarptopurina ou anti-TNF. Foram detectados onze medicamentos potenciais.

CONSIDERAÇÕES:

a evidência científica encontrada consiste em ensaios clínicos randomizados e comparações indiretas, avaliados com qualidade de alta a moderada, apesar de algumas limitações apontadas. Os ensaios clínicos avaliaram o tofacitinibe apenas em comparação com o placebo, ou seja, não foi encontrada nenhuma comparação head-to-head. Os estudos mostram que o tofacitinibe é superior ao placebo nos desfechos avaliados e que, em relação aos biológicos, na comparação indireta, ele apresenta melhor resposta na fase de manutenção, o que justificaria a realização de análise de custo-efetividade; porém, o demandante apresentou uma análise de custo-minimização, em que o tofacitinibe, em comparação aos biológicos, tem o menor custo. Na análise de impacto orçamentário, foram realizados diversos cenários variando os comparadores, o market share e a população, e em todos a incorporação do tofacitinibe sugere gerar economia tanto no primeiro ano quando ao final de cinco anos. Pelos estudos analisados, apesar da economia apresentada, parece que o infliximabe é superior na terapia de indução e tofacitinibe é semelhante aos biológicos na manutenção, porém ainda não há boa evidência de segurança na via real, fatos a serem considerados na tomada de decisão.

RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR:

A Conitec, em reunião realizada em 04/12/2019, recomendou a não incorporação no SUS do citrato de tofacitinibe para retocolite ulcerativa moderada a grave em pacientes adultos com resposta inadequada, perda de resposta ou intolerantes ao tratamento prévio com medicamentos sintéticos convencionais ou biológicos, devido a incertezas na eficácia e segurança.

CONSULTA PÚBLICA:

A Consulta Pública nº 83/2019 foi realizada entre os dias 02/01/2020 a 21/01/2020. Foram recebidas 272 contribuições, sendo 31 pelo formulário para contribuições técnico-científicas e 241 pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião de pacientes, familiares, amigos ou cuidadores de pacientes, profissionais de saúde ou pessoas interessadas no tema.

Os principais argumentos compilados foram contrários à recomendação preliminar da Conitec e destacaram:

a eficácia clínica e segurança do medicamento, a manutenção da remissão e melhora endoscópica (cicatrização), o fato do medicamento ser sintético e oral, enquanto os comparadores são biológicos e injetáveis, além de enfatizar que se trata de uma opção quando há falha ao tratamento anterior. A empresa demandante contribuiu na CP e, além disso, recalculou a posologia e a quantidade necessária de tofacitinibe para o primeiro e demais anos de tratamento, aplicando essas novas estimativas na avaliação econômica e no impacto orçamentário. No geral, as contribuições recebidas foram consideradas importantes para a complementação do relatório, especialmente por trazer experiências com o uso da medicação, seja por profissionais ou pacientes.

RECOMENDAÇÃO FINAL:

Os membros da CONITEC presentes na 88ª Reunião Ordinária da Conitec, no dia 07 de julho de 2020, deliberaram, por unanimidade, recomendar a não incorporação, no SUS, do tofacitinibe para o tratamento da retocolite ulcerativa moderada a grave em pacientes adultos com resposta inadequada, perda de resposta ou intolerantes ao tratamento prévio com medicamentos sintéticos. Na apreciação da Consulta Pública (CP), os membros do Plenário destacaram que, embora o custo do tratamento com tofacitinibe apresente importante redução dos custos de administração e logística de armazenamento, os tratamentos com infliximabe e vedolizumabe apresentaram resultados estatisticamente superiores nos desfechos avaliados ou não foram considerados diferentes de tofacitinibe para o desfecho remissão clínica em 8 semanas. Além disso, não foram apresentadas novas evidências científicas, por meio das contribuições da CP, que modificassem a recomendação preliminar da Conitec, baseada principalmente nas incertezas acerca da eficácia e segurança do medicamento em comparação com outras opções disponíveis no SUS e o tipo de análise econômica apresentada pelo demandante, que se mostrou inadequada uma vez que os medicamentos comparados não possuem eficácia semelhantes que justificaria uma análise econômica de custo-minimização. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 530/2020.

DECISÃO:

Não incorporar o citrato de tofacitinibe para o tratamento da retocolite ulcerativa moderada a grave em pacientes adultos com resposta inadequada, perda de resposta ou intolerantes ao tratamento prévio com medicamentos sintético, no âmbito do Sistema Único de Saúde – SUS, conforme a Portaria nº 22, publicada no Diário Oficial da União nº 149, seção 1, página 91, em 05 de agosto de 2020.

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