COVID-19 et biothérapies dirigées contre l’interleukine 6 ou son récepteur (10 aout 2020)

Ano de publicação: 2020

CONTEXTE:

Le présent document ainsi que les constats qu’il énonce ont été rédigés en réponse à une interpellation du ministère de la Santé et des Services sociaux dans le contexte de l’urgence sanitaire liée à la maladie à coronavirus (COVID-19) au Québec. L’objectif est de réaliser une recension sommaire des données publiées et de mobiliser les savoirs clés afin d’informer les décideurs publics et les professionnels de la santé et des services sociaux. Bien que les constats reposent sur un repérage exhaustif des données scientifiques publiées, la sélection et l’évaluation de la qualité méthodologique des études ne reposent pas sur une méthode systématique selon les normes habituelles à l’INESSS. Par ailleurs, les positions ne découlent pas d’un processus de consultation élaboré. Dans les circonstances d’une telle urgence de santé publique, l’INESSS reste à l’affût de toutes nouvelles données susceptibles de lui faire modifier cette réponse. POSITION DE L’INESSS: Basé sur la documentation scientifique disponible au moment de sa rédaction, et sur les consultations menées, l’INESSS estime que: TRAITEMENT COVID-19 confirmée, patients non hospitalisés: -Les biothérapies dirigées contre l’interleukine-6 (siltuximab) ou son récepteur (tocilizumab, sarilumab) ciblent un médiateur clé de la réponse immunitaire antivirale mais aussi du syndrome de libération des cytokines, une complication survenant au cours d’une phase plus tardive de l’infection. Pour ne pas nuire aux mécanismes de défense contre l’infection virale ces biothérapies ne devraient pas être envisagés chez des patients COVID-19 confirmés dont l’état clinique ne justifie pas une hospitalisation. COVID-19 confirmée, patients hospitalisés dans un état grave ou critique: -L’incertitude des données documentant l’efficacité des thérapies dirigées contre l’interleukine-6 (siltuximab) ou son récepteur (tocilizumab, sarilumab) ne permettent pas de recommander l’usage de ces traitements en dehors d’un protocole de recherche chez les patients ayant un diagnostic confirmé de COVID-19 dont l’état clinique nécessite une hospitalisation avec une élévation des marqueurs inflammatoires ou une évolution s’apparentant à un syndrome de libération des cytokines, d’activation macrophagique ou d’hémophagocytose lympho-histiocytaire. Pour un résumé de l’état actuel des connaissances scientifiques sur différents paramètres d’efficacité et d’innocuité pour les différentes populations se référer au tableau résumé ci-dessous. Des essais cliniques sont toujours en cours de réalisation au Canada et à l’international; ils permettront de mieux apprécier les effets de ces biothérapies seules ou en combinaison avec d’autres agents à visée thérapeutique dans l’évolution clinique de la COVID-19, de déterminer les populations qui en bénéficieraient le plus tout en ciblant celles pour lesquelles elles pourraient être délétères, puis d’augmenter le niveau de preuve scientifique.

PRÉSENTATION DE LA DEMANDE:

Il a été demandé à l’INESSS d’évaluer la place des thérapies dirigées contre l’interleukine-6 (IL-6) ou son récepteur dans le traitement de la COVID-19, et d’assurer une veille scientifique pour actualiser l’état des connaissances le cas échéant. Actuellement, deux anticorps monoclonaux humanisés dirigés contre le récepteur de l’IL-6 humaine sont disponibles commercialement au Canada soit le tocilizumab (ActemraMC) et le sarilumab (KevzaraMC) ainsi qu’un anticorps monoclonal dirigé contre la forme soluble bioactive de l’IL-6, le siltuximab (SylvantMC)[Santé Canada, 2019]. Compte tenu de la publication de nouvelles études cliniques et de nouvelles prises de position sur l’usage de biothérapies dirigées contre l’IL-6 ou son récepteur comme traitement à visée thérapeutique par d'autres pays, il a été convenu par l’INESSS de mettre à jour cette réponse. Par contre, dans l’avenir, ce document ne sera mis à jour que si des études publiées avaient pour conséquence de changer la prise de position de l’INESSS.

MÉTHODOLOGIE:

Questions d’évaluation: Comparativement aux standards de soins, est-ce que les biothérapies ciblant l’IL-6 ou son récepteur sont efficace et sécuritaire pou: -traiter les patients (adulte, enfant, femme enceinte) COVID-19 confirmés dont l’état n’exige pas une hospitalisation? -traiter les patients (adulte, enfant, femme enceinte) COVID-19 confirmés dont l’état exige une hospitalisation avec ou sans oxygénothérapie? Quelle est la position des sociétés savantes, des agences règlementaires, des agences de santé publique et des agences d’évaluation des technologies en santé sur l’usage des biothérapies ciblant l’IL-6 ou son récepteur dans le traitement de la COVID-19? Type de revue de littérature : revue rapide non systématique.

SOMMAIRE DES RÉSULTATS:

La COVID-19 est une maladie causée par le virus SARS-CoV-2 qui infecte préférentiellement les cellules qui expriment à leur surface l’enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (de l’anglais ACE 2) [Letko et al., 2020; Zhou et al., 2020] présente majoritairement dans le tractus respiratoire, mais aussi le tube digestif, les reins et le coeur [Zou et al., 2020; Li et al., 2003].Une fois le virus à l’intérieur de la cellule, toute la machinerie cellulaire et le matériel protéique et génomique sont détournés en faveur de la production de protéines virales puis de la réplication de l’ARN qui sont nécessaires à la fabrication de nouvelles copies du virus [Fehr et Perlman, 2015]. Dès les premiers signes d’infection, la réponse immunitaire innée constitue une barrière essentielle contre les dommages liés à la multiplication virale. Déclenchée par la reconnaissance de signatures moléculaires virales ou cellulaires, cette réponse converge vers la production de cytokines et chimiokines pro-inflammatoires ainsi que d'interférons de type I, une étape qui permet notamment le recrutement d’autres cellules immunitaires puis la mobilisation et la coordination de la réponse nécessaire pour contenir et enrayer l’infection. Il a été démontré que la forme grave de la COVID-19 est associée à une pneumonie interstitielle puis à des dommages alvéolaires pouvant précipiter un syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA). La diminution de la perfusion sanguine provoque un dysfonctionnement d’un ou plusieurs organes et parfois un syndrome de défaillance multiviscérale (SDMV) menant au décès [Yang et al., 2020]. Les données actuellement disponibles indiquent que le développement de cette forme sévère de COVID-19 pourrait être causé par la survenue d’un syndrome de libération de cytokines (SLC) pro-inflammatoires (cytokine release syndrome, CRS) [Liu et al., 2020]. Ce dernier est une réponse aberrante du système immunitaire; il a été mis en évidence dans diverses pathologies infectieuses, dont certaines infections respiratoires humaines causées par des coronavirus [Channappanavar et Perlman, 2017]. Cette cascade inflammatoire peut mener à un choc cytokinique lorsque la production de cytokines en excès est auto-entretenue. Ce phénomène d’inflammation massive entraine une augmentation importante de la perméabilité vasculaire; l’entrée de fluides et de cellules sanguines dans les alvéoles mène à l’aggravation de la dyspnée et à la survenue d’une détresse respiratoire. Plusieurs cytokines dont les taux sériques accrus ont été mesurés chez des patients ayant une présentation clinique sévère de COVID-19 ont été identifiées comme cibles potentielles pour limiter cette cascade inflammatoire massive, dont l’IL-1, l’IL-6, l’IL-18, l’interféron gamma et le facteur de nécrose tumorale alpha (TNFα) [Cron et Chatham, 2020; Diao et al., 2020]. De plus, une étude rétrospective et multicentrique portant sur 150 cas confirmés de COVID-19 à Wuhan, en Chine, suggérait que des taux élevés de protéine C réactive (acronyme en anglais, CRP), de ferritine ou d’IL-6 étaient prédicteurs de mortalité [Ruan et al., 2020b; Ruan et al., 2020a]. Une atteinte pulmonaire étendue (≥ 50% du champ pulmonaire), une diminution des taux de lymphocytes T CD4 et CD8 (inférieure à 50% de la normale minimale) et une augmentation des taux d'IL-6 ont été identifiés comme les plus grands facteurs de risque de SLC dans une analyse rétrospective portant sur 11 patients infectés par la COVID-19, dans un état critique [Wang et al., 2020]. L'augmentation du taux de ferritine et du taux de sédimentation des érythrocytes ou la diminution du nombre de plaquettes seraient des paramètres supplémentaires potentiellement utiles pour sélectionner les patients nécessitant un traitement ciblant l’IL-6 ou son récepteur [Mehta et al., 2020]. Des complications inflammatoires partageant des similarités avec le syndrome d’activation macrophagique ou l’hémophagocytose lympho-histiocytaire (HLH), secondaires à l’infection, ont aussi été observées chez certains patients [McGonagle et al., 2020]. Pour étayer les connaissances sur cette hypothèse et documenter les cas de HLH, une cohorte prospective a d’ailleurs été mise en place en Allemagne (NCT04347460). Il a récemment été démontré que l’IL-6 joue un rôle majeur dans les manifestations inflammatoires dont font état des patients ayant développé une forme grave de la COVID-19 [Chen et al., 2020b; Conti et al., 2020; Coomes et Haghbayan, 2020; Herold III et al., 2020; Mehta et al., 2020; Qin et al., 2020; Ruan et al., 2020a; Wan et al., 2020]. Les résultats d’une méta-analyse ont montré que les patients ayant développé une forme sévère ou critique de la maladie présentent des taux d’IL-6 près de trois fois plus élevés comparés aux patients qui ont une maladie modérée [Coomes et Haghbayan, 2020]. De plus, des taux élevés d’IL-6 sont associés de manière significative, avec des issues cliniques défavorables comme l’admission aux soins intensifs, le SDRA et le décès. Une revue de rapports de cas montre que le risque d’insuffisance respiratoire est 22 fois plus élevé pour les patients dont le taux d’IL-6 est ≥ 80 pg/mL [Herold III et al., 2020]. Il s’agit des raisons pour lesquelles les anticorps dirigés contre l’IL-6 ou ses récepteurs ont été identifiés comme des options thérapeutiques potentielles dans les formes sévères de COVID-19.

DISCUSSION:

L‘IL-6 est une cytokine pléiothropique jouant un rôle clé dans la mobilisation et la coordination de la réponse immunitaire pour contenir et enrayer l’infection par le SRAS-CoV-2. Les données actuellement disponibles indiquent que le développement d’une forme sévère ou critique de COVID-19 pourrait être causé par la survenue d’un syndrome de libération de cytokines pro-inflammatoires. L’IL-6 joue un rôle fondamental dans l’apparition de ce syndrome; ainsi, les anticorps dirigés contre cette cytokine ou son récepteur, sous sa forme membranaire ou soluble, ont été identifiés comme des options thérapeutiques potentielles dans les formes sévères de COVID-19. Actuellement, deux anticorps monoclonaux humanisés dirigés contre le récepteur soluble de l’IL-6 humaine sont disponibles commercialement au Canada, soit le tocilizumab (ActemraMC) et le sarilumab (KevzaraMC) ainsi qu’un anticorps monoclonal dirigé contre la forme soluble bioactive de l’IL-6, le siltuximab (SylvantMC)[Santé Canada, 2019]. Depuis le début de la pandémie plusieurs études cliniques, dont presque exclusivement des études de cohorte rétrospective, ont été publiées sur l’effet de ces immunomodulateurs chez les patients COVID-19 hospitalisés et les résultats ne sont pas toujours cohérents entre eux, bien qu’une tendance vers un effet bénéfique du tocilizumab sur la mortalité des patients a été observé. La plupart des guides de pratique clinique consultés mentionnent qu’il n’y a pas actuellement de preuves suffisantes pour émettre une recommandation sur l’utilisation des immunomodulateurs. Cependant, dans le contexte d’urgence sanitaire, dans un souci de diminuer la mortalité, un certain nombre de juridictions recommande toutefois de recourir à ces molécules dans des conditions bien précises chez les sujets dans la situation clinique est sévère ou critique. L’INESSS a revu l’ensemble des données scientifiques publiées sur l’efficacité et l’innocuité de ces molécules dans le contexte de la COVID-19. Au terme de l’appréciation de la preuve scientifique par paramètre clinique d’intérêt il ressort de l’état actuel des connaissances scientifiques, concernant les patients COVID-19 dont l’état grave ou critique requiert une hospitalisation, que l’usage de tocilizumab, de sarilumab ou de siltuximab, n’amène aucun bénéfice clinique significatif quant au besoin en oxygénothérapie, la durée d’hospitalisation, ou sur l’évolution clinique des patients COVID-19, comparativement aux soins standards. Concernant la mortalité, les résultats suggèrent que l’usage du tocilizumab (17 études) et du siltuximab (1 étude) réduirait les risques de mortalité comparativement aux soins standards. Cette tendance en faveur du tocilizumab a été récemment rapportée dans une revue systématique avec méta-analyses [Gurion Kaye et Siegel, 2020]. Les auteurs ont inclus neuf études comparatives de cohortes dans l’optique d’analyser les données sur la mortalité des patients COVID-19 suite à l’administration du tocilizumab[Campochiaro et al., 2020; Capra et al., 2020; Colaneri et al., 2020; Ip et al., 2020; Klopfenstein et al., 2020; Rojas-Marte et al., 2020; Roumier et al., 2020; Wadud et al., 2020; Guaraldi et al.]. Il a été estimé que le risque de mortalité, en utilisant un modèle à effet aléatoire, était réduit de 52% chez les patients ayant reçu du tocilizumab en complément aux soins standards, comparativement aux soins standards seuls (RR : 0,482 [IC95 % : 0,326 à 0,713], valeur de p < 0,001 [Gurion Kaye et Siegel, 2020]). Les auteurs concluent que les évidences pointent vers un bénéfice du tocilizumab en ce qui concerne la mortalité et encouragent la poursuite des ECRA pour confirmer les bénéfices de ce médicament dans le traitement des cas sévères de COVID-19. L’ensemble des résultats de cette réponse rapide est toutefois à considérer avec prudence puisque plusieurs limites et biais sont associés aux études primaires actuellement disponibles, dont le fait que les soins standards reçus et les posologies n’ont pas toujours été considérées dans les analyses faites par les auteurs, mais aussi car le stade clinique des patients COVID-19 inclus est différent selon les études. Le tocilizumab, le sarilumab et le siltuximab présentent un profil d’innocuité et certaines précautions d’emploi et contre-indications pouvant limiter leur utilisation chez certains patients (infection secondaire à un autre pathogène que celui de la COVID-19, notamment); bien que, l’expérience acquise dans le traitement de maladies inflammatoires chroniques en fait des options acceptables du point de vue de l’innocuité. Toutefois, une étude de pharmacovigilance (réalisée dans un contexte d’usage normal extérieur à la COVID-19) ayant analysé la base de données d’effets indésirables de la FDA sur le tocilizumab a rapporté que l’usage de cette molécule était associé avec un risque significatif de lésion hépatique (RR : 3,77 [IC95 % : 3,07 à 4,64]) ; de pancréatite aigüe (RR : 1,99 [IC95 % : 1,55 à 2,56]); de fibrose pulmonaire (RR : 8,23 [IC95 % : 7,21 à 9,40]); d’hypertension pulmonaire (RR : 1,39 [IC95 % : 1,07 à 1,80]); ou de lésion réanale (RR : 1,15 [IC95 % : 1,01 à 1,30]) [Gatti et al., 2020]. Ces évènements indésirables et imprédictibles doivent donc être pris en considération avant d’initier ce traitement dans le cadre d’un essai clinique. Fondé sur 23 études conduites dans le contexte de la COVID-19 chez des patients hospitalisés, le tocilizumab utilisé à raison d'une à deux doses espacées de 12 heures semble sécuritaire chez des sujets adultes atteints de la COVID-19 lorsque ces derniers sont hospitalisés dans un état grave ou critique. Des effets indésirables connus, liés à son mécanisme d’action (surinfections notamment) ne peuvent toutefois être exclus. Les résultats d’autres essais cliniques en cours de réalisation au Canada et à l’international sont attendus dans les prochaines semaines voire mois et permettront de mieux apprécier les effets de ces molécules dans l’évolution clinique et le pronostic de la COVID-19 et le cas échéant si les bénéfices surpassent les risques. Dans ce contexte d’incertitude face à ce nouveau virus, la majorité des experts consultés sont en faveur d’un recours à ces thérapies dirigées contre l’IL-6 dans le cadre de protocoles de recherche compte tenu de l’état actuel des connaissances scientifiques en date du 27 mai 2020. Les avis étaient toutefois divisés quant au caractère approprié de recourir à de tels médicaments en dehors de protocole de recherche pour les patients hospitalisés, en raison de l’absence de données d’efficacité d’un niveau de preuve scientifique acceptable. Cette réponse, réalisée dans les circonstances d’une urgence sanitaire, comporte certaines limites qui méritent d’être soulignées. D’abord, bien que les constats reposent sur un repérage exhaustif des données scientifiques publiées, la sélection et l’évaluation de la qualité méthodologique des études ne reposent pas sur une méthode systématique selon les normes habituelles à l’INESSS. Les constats sont basés sur des études primaires empreintes de biais et de limites méthodologiques (y compris des déséquilibres dans les caractéristiques des sujets et les soins standards reçus) affectant la confiance envers les résultats d’efficacité actuellement disponibles. Par ailleurs, les positions ne découlent pas d’un processus de consultation élaboré. En demeurant à l’affût de nouvelles données scientifiques, cette réponse mise à jour permet d’informer les professionnels de la santé et de les soutenir dans leur prise de décision clinique dans le contexte de la pandémie actuelle.

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