COVID-19 et Remdésivir (5 aout 2020)

Ano de publicação: 2020

CONTEXTE:

Le présent document ainsi que les constats qu’il énonce ont été rédigés en réponse à une interpellation du ministère de la Santé et des Services sociaux dans le contexte de l’urgence sanitaire liée à la maladie à coronavirus (COVID-19) au Québec. L’objectif est de réaliser une recension sommaire des données publiées et de mobiliser les savoirs clés afin d’informer les décideurs publics et les professionnels de la santé et des services sociaux. Bien que les constats reposent sur un repérage exhaustif des données scientifiques publiées, la sélection et l’évaluation de la qualité méthodologique des études ne reposent pas sur une méthode systématique selon les normes habituelles à l’INESSS. Par ailleurs, les positions ne découlent pas d’un processus de consultation élaboré. Dans les circonstances d’une telle urgence de santé publique, l’INESSS reste à l’affût de toutes nouvelles données, qu’elles soient de nature scientifique ou contextuelle, susceptibles de lui faire modifier cette réponse. POSITION DE L’INESSS: En respect de l’évaluation des cinq critères prévus par la Loi et en attente d’un avis d’inscription aux Listes des médicaments, l’INESSS, basé sur la documentation scientifique disponible au moment de sa rédaction, sur les consultations menées et malgré l’incertitude existante dans cette documentation et dans la démarche utilisée, estime que: PROPHYLAXIE: -L’absence de données d’efficacité concernant l’utilisation du remdésivir en prophylaxie pré- ou post- exposition de l’infection par le SRAS-CoV-2 ne permet pas de recommander son usage dans ce contexte en dehors d’un protocole de recherche [Niveau de preuve scientifique insuffisant]. L’état actuel des connaissances scientifiques ne permet pas d’apprécier l’effet de l’usage du remdésivir en prophylaxie pré- ou post- exposition au SRAS-CoV-2. Aucun essai clinique n’est en cours de réalisation quant à l’usage du remdésivir en prophylaxie pré- ou post- exposition.

TRAITEMENT:

COVID-19 confirmée, patients non hospitalisés. --Aucune donnée ne permet de recommander l’usage du remdésivir en dehors d’un protocole de recherche chez les patients ayant un diagnostic confirmé de COVID-19 dont la condition clinique n’exige pas une hospitalisation [Niveau de preuve scientifique insuffisant]. L’état actuel des connaissances scientifiques ne permet pas d’apprécier l’effet du remdésivir chez des patients COVID-19 dont l’état de santé ne requiert pas une hospitalisation. Aucun essai clinique n’est en cours de réalisation quant à l’usage du remdésivir chez les patients ayant un diagnostic confirmé de COVID-19 dont la condition clinique n’exige pas une hospitalisation.

PRÉSENTATION DE LA DEMANDE:

Il a été demandé à l’INESSS d’analyser la place du remdésivir dans le traitement de la COVID-19 et d’assurer une veille scientifique pour actualiser l’état des connaissances le cas échéant. Après les États-Unis (1er mai 2020), le Japon (7 mai 2020), le Royaume-Uni (26 mai 2020), et l’Union européenne (25 juin 2020), le Canada a émis un avis de conformité avec conditions permettant une mise en marché du remdésivir (Veklury®) par le fabricant Gilead Sciences le 28 juillet dernier [European Medicines Agency, 2020b; FDA, 2020c; Kiyoshi Takenaka, 2020; Santé Canada, 2020c; UK Department of Health & Social Care, 2020b]. Jusqu’à maintenant, outre par le biais de l’enrôlement dans un protocole de recherche, le remdésivir était seulement accessible par un programme d’accès spécial de Santé Canada [Gilead Sciences, 2020a; Santé Canada, 2020b]. Toutefois, en raison d’une augmentation exponentielle du nombre de demandes d'utilisation compassionnelle du remdésivir à l’échelle internationale, l’accessibilité à ce dernier était limitée aux demandes précédemment approuvées et aux demandes d'utilisation compassionnelle chez des femmes enceintes ou des personnes de moins de 18 ans avec COVID-19 confirmé et des manifestations graves de la maladie [Gilead Sciences, 2020c; Liu, 2020].

MÉTHODOLOGIE:

Questions d’évaluation-Dimensions efficacité et innocuité. Comparativement aux standards de soins, est-ce que le remdésivir est efficace et sécuritaire pour: -prévenir l’infection et les manifestations cliniques de la COVID-19?, -traiter les patients (adulte, enfant, femme enceinte) COVID-19 confirmés dont l’état n’exige pas une hospitalisation?, -traiter les patients (adulte, enfant, femme enceinte) COVID-19 confirmés dont l’état exige une hospitalisation avec ou sans oxygénothérapie?. Est-ce qu’une durée de traitement de 5 jours de remdésivir est aussi efficace que le schéma thérapeutique de 10 jours pour traiter les patients (adulte, enfant, femme enceinte) COVID-19 confirmés dont l’état exige une hospitalisation avec ou sans oxygénothérapie? Quelle est la position des sociétés savantes, des agences règlementaires, des agences de santé publique et des agences d’évaluation des technologies en santé sur l’usage du remdésivir dans le traitement de la COVID-19? Type de revue de littérature : revue rapide non systématique.

SOMMAIRE DES RÉSULTATS:

La COVID-19 est une maladie causée par le virus SRAS-CoV-2 qui infecte préférentiellement les cellules du tractus respiratoire. Le SRAS-CoV-2 est un virus à ARN qui se lie aux cellules humaines par le biais de ses glycoprotéines S à l’enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (de l’anglais ACE 2) [Letko et al., 2020; Song et al., 2020]. Cette enzyme se trouve notamment à la surface des cellules épithéliales qui tapissent le tractus respiratoire, le tube digestif, les reins et le coeur [Zou et al., 2020; Li et al., 2003]. Compte tenu de la transmissibilité accrue du SRAS-CoV-2 comparativement au SRAS-CoV, des chercheurs ont émis l’hypothèse que d’autres glycoprotéines de surface contenant de l'acide sialique pourraient permettre aux particules virales de se fixer et d’entrer par fusion dans les cellules des voies respiratoires [Fantini et al., 2020]. Une fois à l’intérieur de la cellule, toute la machinerie cellulaire et le matériel protéique et génomique sont détournés en faveur de la production de protéines virales puis de la réplication de l’ARN qui sont nécessaires à la fabrication de nouvelles copies du virus [Fehr et Perlman, 2015]. Une multiplication virale importante provoque généralement une mort des cellules infectées. Les dommages entraînent une mobilisation des cellules immunitaires locales et une production de chimiokines et de cytokines pro-inflammatoires qui permettent à leur tour le recrutement massif d’autres cellules pour contenir l’infection. La COVID-19 se manifeste le plus souvent par une toux sèche et de la fièvre, des symptômes pouvant s’apparenter à ceux d’un rhume ou d’une grippe; certains patients développant une dyspnée. L’expérience clinique montre qu’elle peut être accompagnée d’une lymphopénie qui semble directement influencer le pronostic [Liu et al., 2020a; Tan et al., 2020; Zheng et al., 2020]. Une pneumonie interstitielle, caractérisée par des opacités en verre dépoli généralement périphériques et bilatérales à l’imagerie pulmonaire [Yang et al., 2020] survient dans les formes plus graves de la maladie. Elle est associée à des dommages alvéolaires pouvant précipiter un syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) [Thompson et al., 2017] et même à un syndrome de défaillance multiviscérale (SDMV) menant au décès [Yang et al., 2020]. Les données actuellement disponibles indiquent que le développement de ces formes sévères de COVID-19 pourrait être causé par la survenue d’un syndrome de libération de cytokines pro-inflammatoires (cytokine release syndrome, CRS) [Fu et al., 2020; Liu et al., 2020a].

DISCUSSION:

Aucune donnée scientifique dans la littérature permet d’évaluer l’effet du remdésivir utilisé en prophylaxie pré- ou post- exposition au SRAS-CoV-2 ou utilisé chez les sujets COVID-19 confirmés dont l’état n’exige pas une hospitalisation. Toutefois, en ce qui concerne les patients (≥ 12 ans) atteints de la COVID-19 dont l’état de santé requiert une hospitalisation, l’état actuel des connaissances scientifiques, basé sur trois ECRA, suggère que l’usage du remdésivir pourrait amener une amélioration clinique significative et réduire le temps avant un rétablissement. Les patients hospitalisés qui nécessitent une oxygénation à faible débit, ceux ayant des symptômes depuis moins de 10 jours ou les patients associés à un stade sévère de la COVID-19 seraient plus susceptibles de bénéficier du traitement au remdésivir. Quoique modeste, l’usage du remdésivir semble amener une différence statistiquement significative sur le taux de mortalité des patients (≥ 12 ans) atteints de la COVID-19 dont l’état de santé requiert une hospitalisation, particulièrement pour les patients hospitalisés nécessitant une oxygénation à faible débit à l’amorce. Des résultats d’autres ECRA sont cependant requis pour confirmer ou infirmer cette tendance observée à partir d’une étude du fabricant comparant deux cohortes. Les profils d’innocuité et d’interactions médicamenteuses du remdésivir sont peu connus actuellement en raison du manque de recul clinique, et ce autant chez l’adulte, la femme enceinte et les enfants. Les premières indications semblent pointer vers un effet possible sur les reins (déficience rénale, lésion) et le foie (élévation des enzymes hépatiques) [FDA, 2020a; Gilead Sciences, 2020b; Drugbank, 2019]. L’état actuel des connaissances scientifiques, basé sur 10 études dont trois ECRA conduites dans le contexte de la COVID-19 chez des patients hospitalisés, semble indiquer que l’usage du remdésivir comparativement à un placébo n’entraîne pas d’effets indésirables majeurs supplémentaires et que les effets indésirables les plus fréquents consistent en une augmentation des transaminases (ALT, AST) et en l’apparition d’atteintes rénales aigües. Le stade de la maladie auquel ce traitement devrait être donné demeure une question cruciale et certaines analyses de sous-groupes provenant des ECRA retenus semblent indiquer qu’un bénéfice accru pourrait être obtenu chez les patients atteints sévèrement de la COVID-19, avec des symptômes depuis moins de 10 jours et étant sous oxygénation non invasive. Toutefois, au Québec, l’usage du remdésivir, en dehors d’un protocole de recherche, se limite actuellement à un accès pour un usage compassionnel restreint puisque le médicament n’est toujours pas disponible au Canada, malgré l’octroi récent par Santé Canada d’un avis de conformité avec conditions. L’expérience québécoise avec ce médicament est donc très restreinte puisque peu de patients ont été enrôlés dans des protocoles de recherche ciblant ce médicament. Toutefois, cette voie demeure celle à prioriser puisque la pression internationale pour obtenir du remdésivir sera importante et que les études se poursuivent pour attester les bienfaits cliniques, un prérequis pour obtenir un avis de conformité sans condition des agences règlementaires telle que Santé Canada. Pour. les patients qui ne pourront entrer dans des protocoles de recherche, mais qui correspondent à la population qui bénéficierait le plus du médicament, la décision de recourir au remdésivir devra se prendre au cas par cas si les bénéfices escomptés surpassent les risques. Une vigilance devra s’exercer pour détecter toutes atteintes hépatiques ou rénales associées à la prise de cet antiviral. D’autres essais cliniques sont en cours de réalisation par le fabricant mais aussi des chercheurs à l’international. Ils permettront de mieux apprécier les effets du remdésivir dans l’évolution clinique de la COVID-19 et de déterminer les populations qui en bénéficieraient le plus tout en ciblant celles pour lesquelles il pourrait être délétère. Le NIH, un groupe d’experts belges et un groupe d’expets canadiens ont récemment publié des recommandations d’usage du remdésivir pour des populations spécifiques. À la demande du Ministère de la santé et des services sociaux, l’INESSS procède actuellement à l’évaluation du remdésivir à des fins d’inscription aux Listes des médicaments. Advenant une recommandation favorable, un outil clinique pourrait être élaboré pour soutenir les cliniciens dans la décision de recourir ou non au remdésivir en dehors d’un protocole de recherche, lorsque ce dernier sera disponible, y compris des recommandations d’usage optimal (posologie, durée). Cette réponse, réalisée dans le contexte d’urgence sanitaire, comporte certaines limites qui méritent d’être soulignées. D’abord, bien que les constats reposent sur un repérage exhaustif des données scientifiques publiées, la sélection et l’évaluation de la qualité méthodologique des études ne reposent pas sur une méthode systématique selon les normes habituelles à l’INESSS. Les constats sont basés sur des études primaires empreintes de biais et de limites méthodologiques (y compris des déséquilibres dans les caractéristiques des sujets, dans la puissance statistique et dans les soins standards reçus) affectant la confiance envers les résultats actuellement disponibles. Par ailleurs, les positions ne découlent pas d’un processus de consultation élaboré. En demeurant à l’affût de nouvelles données scientifiques, cette réponse mise à jour permet d’informer les professionnels de la santé et de les soutenir dans leur prise de décision clinique dans le contexte de la pandémie actuelle.

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