Perspectivas de tratamiento para COVID-19 (en progreso)

Ano de publicação: 2020

CONTEXTO:

Debido a la contingencia por COVID-19 provocada por el nuevo coronavirus, SARS-CoV-2, en la actualidad hay una intensa investigación de alternativas terapéuticas que sean seguras y eficaces. (Hay registrados 2208 protocolos de estudios en ClinicalTrials.gov1). Con el propósito de conocer el panorama terapéutico actual contra COVID-19, se realizó una búsqueda exhaustiva de las alternativas que han demostrado cierta eficacia en esta infección, concluyendo que los estudios que se han realizado tienen limitaciones metodológicas. Se trata de estudios no controlados, con alta probabilidad de sesgos que comprometen la validez interna y externa, consideran evidencia indirecta o la experiencia de expertos ante esa emergencia sanitaria, por lo que toda recomendación derivada de estos documentos debe de tomarse con extrema cautela. El uso de esas alternativas debe considerar los riesgos y los beneficios en casos individuales, en una decisión compartida entre médicos, pacientes y familiares ya que la mayoría de la evidencia se considera de baja o muy baja calidad. A la fecha no existe tratamiento específico en contra de este virus.

BÚSQUEDA REALIZADA:

Inmunoglobulinas intravenosas: Las inmunoglobulinas intravenosas (IgIV) es un grupo de IgG obtenido de donantes sanos, expuestos a enfermedades infecciosas endémicas, vacunas y microorganismos ubicuos que participan en la producción de anticuerpos IgG contra diferentes microorganismos y sus productos. El uso de inmunoglobulina intravenosa se ha informado en varias series de pacientes con COVID-19 pero no se dispone de datos de eficacia. En ausencia de títulos adecuados de anticuerpos neutralizantes, es poco probable que la inmunoglobulina intravenosa estándar tenga un efecto biológico en COVID-19. Si bien la IgIV puede tener acciones inmunomoduladoras, su uso puede asociarse a un riesgo de reacciones adversas graves (reacciones anafilácticas, meningitis aséptica, insuficiencia renal, tromboembolismo, reacciones hemolíticas, lesión pulmonar relacionada con transfusiones y otras reacciones tardías). Se están desarrollando preparaciones de anticuerpos policlonales o monoclonales anti-SARS-CoV-2. Sin embargo, los datos de ensayos recientes sobre el uso de terapias basadas en anticuerpos en pacientes hospitalizados con influenza estacional no demostraron una mejoría en los resultados.

Plasma convaleciente:

Se ha sugerido que el plasma convaleciente obtenido de pacientes que se han recuperado de COVID-19 es una terapia potencial que puede proporcionar inmunidad pasiva de los anticuerpos específicos contra el SARS-CoV-2 (ya que el paciente usualmente desarrolla respuesta inmune primaria entre los días 10 y 14, seguida de la eliminación del virus). Un metaanálisis reciente de estudios observacionales que utilizan inmunoterapia pasiva para el tratamiento de infecciones respiratorias agudas graves de etiología viral sugiere que la terapia con plasma convaleciente se asoció con una reducción en la mortalidad (OR 0.25, IC95%, 0.14 a 0.45). Una revisión sistemática rápida publicada por Cochrane utilizando todos los estudios publicados y encontrados (series de casos, cohortes, estudios prospectivos, ensayos clínicos aleatorizados) en World Health Organization (WHO) COVID-19 Global Research Database, MEDLINE, Embase, Cochrane COVID-19 Study Register, Centers for Disease Control and Prevention COVID-19 Research Article Database y ensayos registrados en proceso de realización hasta el 23 de abril de 2020 (de los cuales fueron incluidos siete series de casos y un estudio de intervención de brazo único con planeación prospectiva, con 32 pacientes en total) reportaron que aunque todos lograron mejoría clínica em algunos de sus pacientes incluidos, y el tiempo hasta el alta hospitalaria fue de 4 a 35 días, todos los estudios evaluados poseían un alto riesgo de sesgo y una baja certeza debido al tipo de estudio, selección de participantes con amplia variabilidad, seguimiento de los pacientes, un número muy pequeño de muestra. En relación a la seguridad, aunque los estudios no reportaron reacciones adversas grado 3 o 4, en uno de los estudios se encuentra reportado un caso de choque anafiláctico. En la actualidad se encuentran 47 estudios en proceso para el uso de plasma convaleciente, de los cuales 22 son ensayos clínicos aleatorizados.

Dexametasona a dosis bajas:

El estudio RECOVERY (Randomised Evaluation of COVid-19 thERapY), en el cual se encuentran bajo análisis varias líneas de tratamiento para pacientes con COVID en sus distintas fases, ha mostrado parte de sus resultados en lo referente al brazo de uso de dexametasona a dosis baja (6 mg por 10 días), informando un beneficio clínico en la mortalidad de los pacientes graves con uso de ventilación mecánica, donde se encontró un efecto a favor del uso del esteroide (RR 0.65, IC95% 0.48 a 0.88, p 0.0003), y en aquellos con suplementación de oxígeno, aunque no se especificó el tipo de asistencia (RR 0.80, IC95% 0.67 a 0.96; p=0.0021). Los resultados deben de tomarse con cautela ya que no son el análisis definitivo y se desconocen características de la población incluida y demás detalles metodológicos.

Remdesivir:

Es un antiviral de amplio espectro, análogo de nucleótido, que ha sido utilizado en el tratamiento del Ébola. En modelos de experimentación en animales, ha demostrado eficacia frente al coronavirus causante de MERS. Inhibe la replicación vírica a través de la terminación prematura de la transcripción de ARN. Ha demostrado actividad in vitro contra SARS-CoV-2. Ivermectina15,16,17 Es un agente antiparasitario de amplio espectro aprobado por la FDA con esa indicación. En los últimos años ha mostrado capacidad antiviral in vitro contra un amplio grupo de virus. Originalmente se identificó como un inhibidor de la interacción entre la proteína integrasa (IN) del virus de la inmunodeficiencia humana-1 (VH1) y el heterodímero importina (IMP) alfa uno beta uno, responsable de la importación nuclear de IN.

Ivermectina:

ha demostrado que limita la infección por ARNvirus como es el del dengue, el virus del Nilo occidental, el de la encefalitis equina venezolana y de la gripe y se cree que su actividad de amplio espectro se debe la dependencia de muchos ARNvirus del IMP alfa-beta.

Cloroquina e hidroxicloroquina con o sin azitromicin:

Estos medicamentos se han usado por largo tiempo para el tratamiento de la malaria y otras enfermedades; su seguridad es conocida en esas indicaciones y en una revisión sistemática se observó una respuesta adecuada de la cloroquina en limitar la replicación viral in vitro. En un estudio observacional con 100 pacientes, realizado en China, se sugiere que existió una mejor respuesta clínica en pacientes que recibieron cloroquina que en aquellos del grupo control, pero no existen los datos específicos de los desenlaces analizados. Su eficacia se encuentra bajo evaluación en 23 ensayos clínicos (principalmente en China). En un ensayo clínico abierto, no aleatorizado, se indica que tanto la hidroxicloroquina como la combinación con azitromicina disminuyen o desaparecen la carga viral en las vías respiratorias de los pacientes con el virus del SARS-CoV-2 en comparación con el grupo control. Este estudio no analizó disminución de la mortalidad o mejora clínica en los pacientes25. Se realizó un estudio de cohorte, retrospectivo, multicéntrico (datos obtenidos de diferentes bases de datos de Nueva York) con el objetivo de evaluar desenlaces clínicos y eventos adversos asociados com el uso de hidroxicloroquina o azitromicina solas o combinadas como terapia en pacientes hospitalizados con COVID-19. Arbidol (umifenovir): En un estudio retrospectivo con 50 pacientes diagnosticados con COVID-19 de acuerdo la guía para diagnóstico y tratamiento de China, divididos en dos grupos, 34 pacientes para tratarse con lopinavir/ritonavir y 16 en el grupo de tratamiento de arbidol. Ninguno de los pacientes desarrollo neumonía ni SDRA. No hubo diferencia en la duración de la fiebre entre los grupos (p=0.61). La carga viral fue indetectable en 50% de los pacientes del grupo arbidol y 23.5% del grupo lopinavir/ritonavir, al día siete de tratamento. Arbidol demostró, en un estudio de cohorte de baja calidad, un efecto profiláctico contra la infección con SARS-CoV2. En el análisis de esta investigación, realizada en miembros de familias de pacientes con COVID-19 leve a moderado, se observó que sólo 1 de 45 miembros que se encontraban bajo dosis preventiva de arbidol (22 familias) desarrolló infección de COVID-19, mientras que 12 de 21, que no recibieron arbidol, desarrollaron la enfermedad, obteniendo un hazard ratio de 0.025 (IC95% 0.003 a 0.209; p= 0.0006). Lopinavir/ritonavir: Es un inhibidor de la proteasa, usado para el tratamiento del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Este medicamento se usó ampliamente por las autoridades sanitarias chinas durante la fase crítica de manejo. Hay resultados de un ensayo clínico donde se compara la terapia lopinavir/ritonavir vs el tratamiento estándar. Lopinavir/ritonavir comparado con la atención estándar no tuvo diferencias en el tiempo de mejoría clínica. La mortalidad a los 28 días fue similar en el grupo de lopinavir/ritonavir y el grupo de atención estándar. Se requieren más estudios para determinar la presencia o ausencia de efecto benéfico.

Tocilizumab:

Se trata de un agente inmunosupresor, que inhibe a IL6, usado en artritis reumatoide. La Comisión Nacional de Salud de China lo incluyó como plan de tratamiento para SARS-CoV-2. Aunque alrededor de 500 pacientes recibieron tratamiento con este fármaco en Wuhan, no existe evidencia de eficacia ni aprobación de uso para esta indicación, en ningún país. En un estudio retrospectivo con 21 pacientes se observó una mejoría en la saturación periférica de oxígeno, así como en el control térmico, donde todos los pacientes presentaron disminución de la temperatura dentro de las primeras 24 horas después de su administración.

Nitazoxanida:

Tradicionalmente es un agente antihelmíntico, tiene una amplia actividad antiviral y un perfil de seguridad relativamente favorable. La nitazoxanida ha demostrado actividad antiviral in vitro de amplio espectro contra la gripe, el virus sincitial respiratorio, la parainfluenza, el rotavirus y el norovirus, así como el MERS y SARS-CoV-2. Se cree que la actividad antiviral de amplio espectro se debe al hecho de que el mecanismo de acción se basa en la interferencia con las vías reguladas por el huésped involucradas en la replicación viral en lugar de las vías específicas del virus. En espera de más pruebas, la actividad antiviral, los efectos inmunomoduladores y el perfil de seguridad de la nitazoxanida garantizan su estudio adicional como una opción de tratamiento para el SARS-CoV-2. Siltuximab (STX): STX es un agente inmunosupresor, inhibidor de la IL-6, autorizado para el tratamiento de la enfermedad de Castleman multicéntrica (ECM) en pacientes adultos que son negativos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y el herpesvirus humano-8 (HVH-8). Se han publicado los resultados de un estudio observacional de casos y controles con STX en pacientes con COVID-19 y que desarrollaron complicaciones respiratorias graves. Este estudio presenta una recopilación de datos y el análisis de una serie de 25 pacientes tratados en un programa de uso compasivo con STX en Italia. Un 33% (n=7) de los pacientes experimentó una mejoría clínica con una menor necesidad de soporte de oxígeno y en un 43% (n = 9) de los pacientes se estabilizó su condición. Como contraste, se observó un empeoramiento de la enfermedad en 3 (14%) pacientes, mientras que 1 (5%) paciente falleció y 1 (5%) experimentó un evento cerebrovascular, que no se consideró relacionado con el tratamiento.

Sarilumab:

Es un antagonista del receptor de la Interleucina-6 aprobado para la artritis reumatoide, se está estudiando en un ensayo multicéntrico, doble ciego, de fase 2/3 para pacientes hospitalizados para COVID-19 grave (NCT04315298), no hay datos del uso de sarilumab en pacientes con infección respiratoria por SARS-CoV-2. Actualmente se está explorando si el uso de otros anti IL-6, como sarilumab, pueden reducir la morbilidad/mortalidad de la neumonía por SARS-CoV-2. Es inminente el inicio de ensayos clínicos en España.

Sofosbuvir más ribavirina:

En un experimento de acoplamiento molecular utilizando el ARN SARS-CoV-2 el modelo de ARN polimerasa dependiente (RdRp) identificó una unión fuerte de sofosbuvir y ribavirina al coronavirus RdRp, lo que sugiere una posible eficacia de sofosbuvir y ribavirina en el tratamiento de la infección por COVID-19 La rivabirina es un análogo de guanina, inhibe la ARN polimerasa dependiente del ARN viral. Su actividad contra coronavirus lo hace candidato para el tratamiento con COVID-19. Sin embargo, su actividad fue limitada y requirió altas concentraciones para inhibir la replicación viral, requiriendo dosis altas y terapia combinada. La falta de datos clínicos con ribavirina para el SARS-CoV-2 significa que su papel debe extrapolarse de otros datos. La ribavirina causa toxicidad hematológica grave dependiente de la dosis y también es teratógeno conocido.

Favipiravir:

Es un profármaco de un nucleótido de purina inhibidor de la ARN polimerasa viral para el tratamiento de la gripe y en infección por virus del Ébola. En un ensayo clínico abierto de dos brazos, donde se compararon favipiravir contra lopinavir con ritonavir, se encontró que favipiravir mostró mejores resultados en términos de progresión de enfermedad y en valores de aclaramiento viral. Se ha informado una experiencia clínica limitada que respalda el uso de favipiravir para COVID-19.

Camrelizumab y timosina:

Camrelizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido a la molécula PD-1 de la superficie de las células activadas del sistema inmune. Existen dos ensayos clínicos en curso en dos centros hospitalarios en Wuhan (ChiCTR2000029806 y NCT04268537).

REGN3048 y REGN3051:

Combinación de dos anticuerpos monoclonales dirigidos contra proteína espicular de superficie del coronavirus, en fase de investigación para uso en síndrome de distrés respiratorio agudo causado por MERS-CoV-2.

Eculizumab:

Inhibe C5 del complemento, pudiendo controlar procesos inflamatorios que dan lugar al síndrome de distrés respiratorio agudo que produce el virus.

Danoprevir:

Inhibidor de la proteasa del virus de hepatitis C utilizado regularmente en combinación con ritonavir. Existe un reporte de curación de tres pacientes chinos con esta terapia (Ninth Hospital of Nanchang).

Darunavir con cobicistat:

Inhibidor de proteasa del VIH con un potenciador farmacocinético. In vitro se encontró actividad contra SARS-CoV-2 a dosis más altas que las necesarias para la infección de VIH. Se está probando un ensayo clínico en China (NCT04252274).

Leronlimab:

Anticuerpo monoclonal tipo IgG4 antagonista de receptores CCR5, en investigación para el tratamiento de la infección por VIH-1. El laboratorio propietario de la patente tiene la intención de realizar un ensayo clínico para su uso en COVID-19.

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