COVID-19 et Remdésivir

Ano de publicação: 2020

CONTEXTE:

Le présent document ainsi que les constats qu’il énonce ont été rédigés en réponse à une interpellation du ministère de la Santé et des Services sociaux dans le contexte de l’urgence sanitaire liée à la maladie à coronavirus (COVID-19) au Québec. L’objectif est de réaliser une recension sommaire des données publiées et de mobiliser les savoirs clés afin d’informer les décideurs publics et les professionnels de la santé et des services sociaux. Bien que les constats reposent sur un repérage exhaustif des données scientifiques publiées, la sélection et l’évaluation de la qualité méthodologique des études ne reposent pas sur une méthode systématique selon les normes habituelles à l’INESSS. Par ailleurs, les positions ne découlent pas d’un processus de consultation élaboré. Dans les circonstances d’une telle urgence de santé publique, l’INESSS reste à l’affût de toutes nouvelles données susceptibles de lui faire modifier cette réponse rapide. POSITION DE L’INESSS: Basé sur la documentation scientifique disponible au moment de sa rédaction, et sur les consultations menées, malgré l’incertitude existante dans cette documentation et dans la démarche utilisée, l’INESSS estime que: Prophylaxie: -L’absence de données d’efficacité concernant l’utilisation du remdésivir en prophylaxie pré- ou post- exposition de l’infection par le SRAS-CoV-2 ne permet pas de recommander son usage dans ce contexte en dehors d’un protocole de recherche. L’état actuel des connaissances scientifiques ne permet pas d’apprécier l’effet de l’usage du remdésivir en prophylaxie pré- ou post- exposition au SRAS-CoV-2. [Niveau de preuve scientifique insuffisant]. Aucun essai clinique n’est en cours de réalisation quant à l’usage du remdésivir en prophylaxie pré- ou post- exposition.

Traitement:

COVID-19 confirmée, patients non hospitalisés. -Aucune donnée ne permet de recommander l’usage du remdésivir en dehors d’un protocole de recherche chez les patients ayant un diagnostic confirmé de COVID-19 dont la condition clinique n’exige pas une hospitalisation. L’état actuel des connaissances scientifiques ne permet pas d’apprécier l’effet du remdésivir chez des patients COVID-19 dont l’état de santé ne requiert pas une hospitalisation. [Niveau de preuve scientifique insuffisant]. Aucun essai clinique n’est en cours de réalisation quant à l’usage du remdésivir chez les patients ayant un diagnostic confirmé de COVID-19 dont la condition clinique n’exige pas une hospitalisation.

PRÉSENTATION DE LA DEMANDE:

Il a été demandé à l’INESSS d’analyser la place du remdésivir dans le traitement de la COVID-19 et d’assurer une veille scientifique pour actualiser l’état des connaissances le cas échéant. Le remdésivir n’est actuellement pas commercialisé au Canada et jusqu’au 23 mars 2020, le remdésivir était accessible par un programme d’accès spécial de Santé Canada [Gilead, 2020b; Santé Canada, 2020a]. Toutefois, en raison d’une augmentation exponentielle du nombre de demandes d'utilisation compassionnelle du remdésivir, l’accessibilité à ce dernier est maintenant limitée aux demandes précédemment approuvées et aux demandes d'utilisation compassionnelle chez des femmes enceintes ou des personnes de moins de 18 ans avec COVID-19 confirmé et des manifestations graves de la maladie [Gilead, 2020a; Liu, 2020].

MÉTHODOLOGIE:

Questions d’évaluation: Est-ce que le remdésivir est efficace et sécuritaire pour un usage en prévention de la COVID-19? Est-ce que le remdésivir est efficace et sécuritaire pour traiter les patients (adulte, enfant, femme enceinte) COVID-19 confirmés dont l’état n’exige pas une hospitalisation? Est-ce que le remdésivir est efficace et sécuritaire pour traiter les patients (adulte, enfant, femme enceinte) COVID-19 confirmés dont l’état exige une hospitalisation? Quelle est la position des sociétés savantes, des agences règlementaires, des agences de santé publique et des agences d’évaluation des technologies en santé sur l’usage du remdésivir dans le traitement de la COVID-19? Type de revue de littérature : revue rapide non systématique.

SOMMAIRE DES RÉSULTATSS:

La COVID-19 est une maladie causée par le virus SRAS-CoV-2 qui infecte préférentiellement les cellules du tractus respiratoire. -Le SRAS-CoV-2 est un virus à ARN qui se lie aux cellules humaines par le biais de ses glycoprotéines S à l’enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (de l’anglais ACE 2) [Letko et al., 2020; Song et al., 2020]. Cette enzyme se trouve notamment à la surface des cellules épithéliales qui tapissent le tractus respiratoire, le tube digestif, les reins et le coeur [Zou et al., 2020; Li et al., 2003]. Compte tenu de la transmissibilité accrue du SRAS-CoV-2 comparativement au SRAS-CoV, des chercheurs ont émis l’hypothèse que d’autres glycoprotéines de surface contenant de l'acide sialique pourraient permettre aux particules virales de se fixer et d’entrer par fusion dans les cellules des voies respiratoires [Fantini et al., 2020]. Une fois à l’intérieur de la cellule, toute la machinerie cellulaire et le matériel protéique et génomique sont détournés en faveur de la production de protéines virales puis de la réplication de l’ARN qui sont nécessaires à la fabrication de nouvelles copies du virus [Fehr et Perlman, 2015]. Une multiplication virale importante provoque généralement une mort des cellules infectées. Les dommages entraînent une mobilisation des cellules immunitaires locales et une production de chimiokines et de cytokines pro-inflammatoires qui permettent à leur tour le recrutement massif d’autres cellules pour contenir l’infection. -La COVID-19, maladie causée par l’infection à SRAS-CoV-2 se manifeste le plus souvent par une toux sèche et de la fièvre, des symptômes pouvant s’apparenter à ceux d’un rhume ou d’une grippe; certains patients développant une dyspnée. L’expérience clinique montre qu’elle peut être accompagnée d’une lymphopénie qui semble directement influencer le pronostic [Liu et al., 2020a; Tan et al., 2020; Zheng et al., 2020]. Une pneumonie interstitielle, caractérisée par des opacités en verre dépoli généralement périphériques et bilatérales à l’imagerie pulmonaire [Yang et al., 2020] survient dans les formes plus graves de la maladie. Elle est associée à des dommages alvéolaires pouvant précipiter un syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) [Thompson et al., 2017] et même à un syndrome de défaillance multiviscérale (SDMV) menant au décès [Yang et al., 2020]. Les données actuellement disponibles indiquent que le développement de ces formes sévères de COVID-19 pourrait être causé par la survenue d’un syndrome de libération de cytokines pro-inflammatoires (cytokine release syndrome, CRS) [Fu et al., 2020; Liu et al., 2020a].

DISCUSSION:

-Malgré des données issues d’études conduites in vitro et in vivo indiquant que le remdésivir pourrait exercer une action antivirale contre le coronavirus MERS-CoV, le SRAS-CoV et le SRAS-CoV-2, l’état actuel des connaissances ne permet pas d’associer ou d’exclure ces phénomènes chez l’humain, aux posologies utilisées, dans le contexte de la COVID-19. -Les profils d’innocuité et d’interactions médicamenteuses du remdésivir sont peu connus actuellement en raison de sa nature expérimentale et du manque de recul clinique, et ce autant chez l’adulte, la femme enceinte et les enfants. Les premières indications semblent pointer vers un effet possible sur les reins (déficience rénale, lésion) et le foie (élévation des enzymes hépatiques) [FDA, 2020]. -La majorité des experts consultés sont en faveur d’un recours à des médicaments à visée thérapeutique de la COVID-19 dans le cadre de protocoles de recherche compte tenu de l’état actuel des connaissances scientifiques. Tout comme la communauté médicale internationale, il existe parmi les experts québécois consultés une division quant au caractère approprié de recourir à de tels médicaments en dehors de protocole de recherche pour les patients hospitalisés, en raison de l’absence de données d’efficacité d’un niveau de preuve scientifique acceptable. Pour les cas sévères qui ne seraient pas admissibles à un protocole de recherche, la proposition d’une utilisation au cas par cas de ces molécules, soutenu par un comité interdisciplinaire d’experts multicentrique, a mené à des avis divisés, notamment en raison d’enjeux de complexité de mettre en place et d’opérationnaliser une telle structure et du délai de réponse dans un contexte d’urgence sanitaire. -Le 15 avril dernier, le groupe d’experts a été réuni et informé des nouvelles données scientifiques portant sur le remdésivir publiées depuis le 23 mars 2020. À cette occasion, il leur a été demandé si ces nouvelles données influençaient leur avis quant au besoin de prioriser l’inclusion des patients dans des protocoles de recherche pour recourir à ces molécules. À l’unanimité les experts ont maintenu leur position du 30 mars 2020. - Le stade de la maladie auquel ce traitement devrait être donné demeure une question cruciale considérant les mécanismes biologiques qui sous-tendent les bénéfices cliniques escomptés avec cette option thérapeutique. L’usage du remdésivir, en dehors d’un protocole de recherche, se limite actuellement à un accès pour un usage compassionnel restreint. -Cette réponse rapide, réalisée dans le contexte d’urgence sanitaire, comporte certaines limites qui méritent d’être soulignées. D’abord, bien que les constats reposent sur un repérage exhaustif des données scientifiques publiées, la sélection et l’évaluation de la qualité méthodologique des études ne reposent pas sur une méthode systématique selon les normes habituelles à l’INESSS. Les constats sont basés sur des études primaires empreintes de biais et de limites méthodologiques (y compris des déséquilibres dans les caractéristiques des sujets, dans la puissance statistique et dans les soins standards reçus) affectant la confiance envers les résultats actuellement disponibles. D’autres essais cliniques sont en cours de réalisation à l’international et permettront de mieux apprécier les effets du remdésivir dans l’évolution clinique de la COVID-19. Par ailleurs, les positions ne découlent pas d’un processus de consultation élaboré. - En demeurant à l’affût des nouvelles données scientifiques, cette réponse rapide permet d’informer les professionnels de la santé et de les soutenir dans leur prise de décision clinique dans le contexte de la pandémie actuelle.

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