Eficacia y seguridad de sirolimus para el tratamiento de pacientes con diagnóstico de linfangioleiomiomatosis

Ano de publicação: 2018

INTRODUCCIÓN:

El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de sirolimus en pacientes adultos con diagnóstico de linfangioleiomiomatosis. La linfangioleiomiomatosis (LAM) es una enfermedad rara, progresiva y sistémica que afecta principalmente a mujeres en edad fértil. En los pacientes con LAM, las células del músculo liso invaden los pulmones y crecen sin control. A lo largo de los años, este tejido anormal se acumula y bloquea el flujo de aire, lo que conlleva a la pérdida progresiva de la función pulmonar. En EsSalud, el manejo de los pacientes con LAM se realiza mediante la mejor terapia de soporte, que incluye el manejo de la obstrucción del flujo de aire y la hipoxemia, el tratamiento específico para complicaciones quirúrgicas o pleurales, y el tratamiento intervencionista de lesiones renales. Sin embargo, los médicos especialistas han sugerido el uso del sirolimus, considerando que éste podría ofrecer un beneficio adicional respecto a la mejor terapia de soporte. Precisamente, con el objetivo de evaluar la utilidad de sirolimus en el manejo de pacientes con LAM, se realizó una búsqueda sistemática de literatura sobre la eficacia y seguridad de sirolimus en pacientes adultos con LAM.

TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS:

Sirolimus inhibe la activación y proliferación de los linfocitos T mediada por citoquinas e inhibe la producción de anticuerpos. En las células, sirolimus se une a la inmunofilina, FK Binding Protein-12 (FKBP-12), para generar un complejo inmunosupresor que se une e inhibe la activación de la quinasa reguladora mTOR. Esta inhibición suprime la proliferación de linfocitos T, inhibiendo la progresión desde la fase G1 a la fase S del ciclo celular.

METODOLOGÍA:

Se realizó una búsqueda sistemática de literatura con el objetivo de identificar evidencia sobre la eficacia y seguridad de sirolimus en pacientes adultos con diagnóstico de linfangioleiomiomatosis. Se utilizaron las bases de datos The Cochrane Library, Medline y el metabuscador TRIP Database, priorizándose la evidencia proveniente de revisiones sistemáticas o meta-análisis de ensayos clínicos controlados aleatorizados. Asimismo, se realizó una búsqueda dentro de bases de datos pertenecientes a grupos que realizan evaluaciones de tecnologías sanitarias y guías de práctica clínica, incluyendo Scottish Medicines Consortium (SMC), The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) y páginas web de organizaciones internacionales de neumología. Se hizo una búsqueda adicional en la página web de clinicaltrials.gov, para poder identificar ensayos clínicos en curso o que no hayan sido publicados. La búsqueda sistemática se basó en una metodología escalonada, la cual consistió en la búsqueda inicial de estudios secundarios (tipo revisiones sistemáticas de ensayos clínicos) que respondan a la pregunta PICO, seguido de la búsqueda de estudios primarios (tipo ensayos clínicos controlados aleatorizados).

RESULTADOS:

La GPC de la ATS/JRS realizó una recomendación fuerte a favor del uso de sirolimus en pacientes con LAM y función pulmonar anormal o en deterioro. Esta recomendación estuvo basada en los resultados del estudio MILES, el cual fue incluido y analizado en el presente dictamen. Basado en esta evidencia, la ATS/JRS concluyó que sirolimus ofrece un beneficio clínico sobre la función pulmonar, del desempeño funcional y la calidad de vida, además de ser tolerable en pacientes con LAM. El estudio MILES (Multicenter International LAM Efficacy of Sirolimus) fue un ensayo doble ciego, aleatorizado, de grupos paralelos en el que 89 pacientes con LAM y deterioro pulmonar moderado (definido como volumen espiratorio forzado en 1 segundo [VEF 1 ] ≤ 70 % del predicho) fueron asignados aleatoriamente para recibir tratamiento con sirolimus o placebo durante 12 meses, seguido de 12 meses de observación. Los resultados mostraron una estabilización de la función pulmonar con sirolimus y un deterioro de la función pulmonar con el placebo (razón de cambio en VEF 1 : 1±2 frente a -12±2 ml/mes, respectivamente; p=0.001). Del mismo modo, se observaron diferencias significativas en las medidas de capacidad vital forzada (CVF), calidad de vida medida por la escala EuroQOL y el desempeño funcional, aunque estas últimas dos comparaciones mostraron significancias marginales, con valores de p cercanos a 0.05. Además, si bien los eventos adversos totales fueron mayores con sirolimus que con placebo, la tasa de eventos adversos serios no difirió entre ambos grupos. Adicionalmente, se reportaron 2 muertes y 2 casos de neumotórax en el brazo del placebo.

CONCLUSIONES:

La evidencia científica disponible hasta agosto del 2018, que evalúa la eficacia y seguridad de sirolimus en pacientes adultos con LAM, proviene del estudio MILES, un ECA de fase III, doble ciego, multicéntrico y controlado por placebo cuyo objetivo principal fue evaluar los efectos de sirolimus sobre la función pulmonar (medido por el VEF 1 ) en pacientes mujeres con LAM y deterioro pulmonar. Sus resultados mostraron una estabilización en la función pulmonar con sirolimus y un deterioro continuo con el placebo. Del mismo modo, se observaron diferencias significativas en las medidas de CVF, calidad de vida medida por la escala EuroQOL y el desempeño funcional, aunque estas últimas dos comparaciones mostraron significancias marginales, con valores de p cercanos a 0.05. Además, si bien los eventos adversos totales fueron mayores con sirolimus que con placebo, la tasa de eventos adversos serios no difirió entre ambos grupos. Los resultados del estudio MILES demuestran que, comparado con placebo, sirolimus produce un efecto en algunos desenlaces clínicos como lo son el VEF 1 , la CVF, la calidad de vida y el desempeño funcional; sin embargo, la magnitud de tal efecto aún es incierta. No obstante, los resultados del estudio MILES indican que sirolimus podría ser útil en el tratamiento de pacientes con LAM con afectación moderada de la función pulmonar. Al mismo tiempo, es necesario tener en cuenta que la LAM es una condición progresiva asociada a comorbilidad y complicaciones significativas que afectan la calidad de vida de estos pacientes, y que, en el contexto de EsSalud, existe un vacío terapéutico para esta población específica. Además, a pesar de las limitaciones de la evidencia, las recomendaciones de uso de sirolimus por parte de nuestro experto clínico y la GPC revisada en este dictamen son favorables, lo cual, sumado a un perfil de seguridad aceptable, el costo asequible y la amplia experiencia de su uso en la institución, constituyen un sustento razonable para recomendar sirolimus en pacientes con LAM con cuadro clínico, con complicaciones y/o deterioro de la función pulmonar. Estas razones conllevan a la conclusión de que sirolimus tendría un balance de riesgo/beneficio y un costo de oportunidad favorable para esta enfermedad progresiva y poco frecuente que carece de tratamientos específicos disponibles en la institución. En consecuencia, y sobre la base de los argumentos expuestos, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación aprueba el uso de sirolimus para el tratamiento de pacientes adultos con LAM con cuadro clínico, con complicaciones y/o deterioro de la función pulmonar, la vigencia del presente dictamen preliminar es de un año. Asimismo, se debe asegurar un sistema de fármacovigilancia intensiva de los pacientes que lleguen a usar sirolimus, Así, la continuación de dicha aprobación estará sujeta a la evaluación de los resultados obtenidos y de nueva evidencia que pueda surgir en el tiempo.

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