Eficacia y seguridad de secukinumab en el tratamiento de espondilitis anquilosante activa con respuesta inadecuada a tratamiento con etanercept, infliximab y adalimumab

Ano de publicação: 2018

INTRODUCCIÓN:

El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de secukinumab comparado con placebo o la mejor terapia de soporte en pacientes adultos con espondilitis anquilosante activa con respuesta inadecuada a tratamiento con etanercept, infliximab y adalimumab. La espondilitis anquilosante (EA) es una enfermedad articular inflamatoria crónica que pertenece al grupo de artropatías seronegativas. Se presenta con mayor frecuencia entre los 16 y 35 años. Clásicamente afecta la columna vertebral, pero puede ocurrir una artritis aguda transitoria de articulaciones periféricas en el 50 % de los pacientes y afectar los ojos, pulmones, corazón o riñones. El diagnóstico de EA se basa en manifestaciones clínicas y criterios radiográficos. Los criterios modificados de New York 1984 y el Assessment of SpondyloArthritis International Society (ASAS) son los más usados para diagnosticar EA. Luego del diagnóstico es indispensable evaluar el grado de actividad de la EA. Así, el BASDAI (sigla del inglés Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) junto con el ASDAS (sigla del inglés Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score) son escalas de referencia para valorar el grado de inflamación de la EA. Asimismo, se recomienda evaluar el impacto de la enfermedad en la calidad de vida, para lo cual se han utilizado diversos instrumentos, entre los que se incluyen cuestionarios específicos como el Ankylosing Spondylitis Quality of Life (ASQoL).

OBJETIVO:

Evaluar la eficacia y seguridad del uso de secukinumab en el tratamiento de espondilitis anquilosante activa con respuesta inadecuada al tratamiento con etanercept, infliximab y adalimumab.

TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS:

Secukinumab: Secukinumab es un anticuerpo monoclonal recombinante, íntegramente humano, selectivo a la interleuquina 17 A. Secukinumab es un anticuerpo de tipo IgG1/k producido en células ováricas de hámster chino que se une selectivamente y neutraliza la interleuquina 17A (IL-17A). El mecanismo de acción es mediante la inhibición del receptor de IL-17, que se encuentra en varios tipos de células. Como resultado, secukinumab inhibe la liberación de citoquinas proinflamatorias, quimioquinas y de mediadores del daño tisular, y reduce los efectos mediados por la IL-17A, que participan en la enfermedad autoinmunitaria e inflamatoria (European Medicines Agency (EMA) 2017a).

METODOLOGÍA:

Se llevó a cabo una búsqueda bibliográfica exhaustiva y jerárquica de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad del uso de secukinumab comparado con placebo o la mejor terapia de soporte en pacientes adultos con espondilitis anquilosante activa con respuesta inadecuada a tratamiento con etanercept, infliximab y adalimumab. Asimismo, con el propósito de complementar la evidencia y describir la tecnología sanitaria de interés, se revisó en primer lugar la información de etiqueta disponible por entes reguladores y normativos de autorización comercial como la FDA, EMA, y DIGEMID en el Perú. Se empleó el motor de búsqueda para las bases de datos bibliográficas de PubMed, MEDLINE vía OVID, EMBASE, Cochrane Library, y Centre for Reviews and Dissemination (CRD), y en el metabuscador de medicina basada en evidencia Turning Research Into Practice (TRIP). Se realizó adicionalmente, una búsqueda manual en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud que elaboran revisiones sistemáticas, evaluación de tecnologías sanitarias y guías de práctica clínica como el National Institute for Health and Care Excellence (NICE), la Agency for Health Care Research and Quality (AHRQ), National Guideline Clearinghouse (NGC) de los Estados Unidos, Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) de Canadá, Scottish Medicines Consortium (SMC) de Escocia, el Ministerio de Salud de Perú, y de sociedades o asociaciones especializadas en reumatología: American College of Rheumatology, European League Against Rheumatism, British Society for Rheumatology, Canadian Rheumatology Association, International League of Associations for Rheumatology, Pan American League of Associations for Rheumatology, y la Sociedad Española de Reumatología. Por último, se buscaron ensayos clínicos en desarrollo o que no hayan sido publicados aún, en la página web www.clinicaltrials.gov que contengan estudios acerca de la tecnología evaluada, y así disminuir el riesgo de sesgo de publicación.

RESULTADOS:

El estudio MEASURE 2 es de fase III, aleatorizado, y de doble ciego, que comparó el uso de secukinumab en dos diferentes dosis (150 mg o 75 mg) vs. placebo con un 39 % de pacientes en cada grupo que tenían el antecedente de respuesta inadecuada a un anti-TNF. Los desenlaces del estudio fueron medidos a la semana 16 y se obtuvo un promedio de cambio en el BASDAI (desenlace de interés para la pregunta PICO) de -2.19 ± 0.25 con secukinumab a dosis de 150 mg, y -0.85 ± 0.25 con placebo (p<0.001), cifra que no alcanzó reducir el 50 % del valor inicial (6.6 ± 1.5) para ser considerado como una respuesta adecuada al tratamiento. La evaluación de la calidad de vida mediante el SF-36 componente físico (no se utilizó una escala multidimensional) mostró diferencias significativas comparadas con placebo, y el ASQoL encontró un cambio promedio respecto al basal de -4.00 ± 0.53 en pacientes tratados con secukinumab 150 mg vs. -1.37 ± 0.53 de pacientes tratados con placebo. Finalmente, el perfil de seguridad con resultados a las 16 semanas, no mostró diferencias significativas entre secukinumab y placebo. Un estudio observacional, con seguimiento de los pacientes del estudio MEASURE 2 a las 156 semanas, reportó un 9 % de participantes que no continuaron con el tratamiento debido a los eventos adversos relacionados con el tratamiento y un 6 % lo hicieron por falta de eficacia en el grupo que recibió secukinumab 150 mg. Los eventos adversos de especial interés que se reportaron fueron infecciones e infestaciones graves (1.5 %), enfermedad de Crohn (0.6 %), colitis ulcerativa (0.6 %), e infecciones candidiásicas (1.0 %). Las ETS realizadas por agencias internacionales de evaluación de tecnologías sanitarias consideran a secukinumab como una opción terapéutica en pacientes que no responden adecuadamente a la terapia convencional sin especificar el número de anti-TNF con respuesta inadecuada, y condicionan el uso de secukinumab a una reducción en el precio del producto que mejore su costo-efectividad.

CONCLUSIONES:

A la fecha no se dispone de evidencia que sugiera que secukinumab es un tratamiento más eficaz que placebo o la mejor terapia de soporte, luego de una respuesta inadecuada a una tercera línea de tratamiento con anti-TNF en pacientes con EA activa severa. En la actualidad, la evidencia más cercana a la población incluida en la pregunta PICO del presente dictamen, es el estudio MEASURE 2, el cual incluyó un subgrupo de pacientes con EA previamente tratados con no más de un anti-TNF (sin especificar cuáles fueron los anti-TNF administrados) y que recibieron tratamiento con secukinumab a la dosis autorizada para comercialización. El estudio MEASURE 2 es de fase III, aleatorizado, y de doble ciego, que comparó el uso de secukinumab a dosis de 150 mg o 75 mg, vs. placebo. Aproximadamente, un 39 % de pacientes en cada grupo tenían el antecedente de respuesta inadecuada a un anti-TNF. Los desenlaces del estudio fueron medidos a la semana 16 y se obtuvo un promedio de cambio en el BASDAI de - 2.19 ± 0.25 con secukinumab a dosis de 150 mg, y -0.85 ± 0.25 con placebo (p<0.001), cifra que no alcanzó reducir el 50 % del valor inicial (6.6 ± 1.5) para ser considerado como una respuesta adecuada al tratamiento. Asimismo, el estudio evaluó la calidad de vida mediante el SF-36 componente físico en vez de una escala dimensional que permita evaluar no solo la mejoría en los síntomas o función física. Por su parte el ASQoL encontró un cambio promedio respecto al basal de -4.00 ± 0.53 en pacientes tratados con secukinumab 150 mg vs. -1.37 ± 0.53 de pacientes tratados con placebo, sin embargo, no se puede establecer si esta diferencia se mantiene en el tiempo considerando que el estudio prescindió del grupo control luego de las 16 semanas de tratamiento. En lo que respecta al perfil de seguridad, el estudio MEASURE 2 con resultados a las 16 semanas, no mostró diferencias significativas entre secukinumab y placebo. La continuidad del seguimiento de los pacientes del MEASURE 2 a las 156 semanas reporta que los pacientes que recibieron secukinumab 150 mg no continuaron con el tratamiento debido a los eventos adversos relacionados con el tratamiento (9 %) o por falta de eficacia (6 %). Los eventos adversos especial interés que se reportaron fueron infecciones e infestaciones graves (1.5 %), enfermedad de Crohn (0.6 %), colitis ulcerativa (0.6 %), e infecciones candidiásicas (1.0 %). Con respecto a las principales limitaciones del estudio MEASURE 2, se debe tener en cuenta el tiempo de seguimiento demasiado corto (16 semanas) para una enfermedad crónica, la evaluación de la eficacia sobre un desenlace primario (ASAS20) que no es el recomendado por las GPC o ETS para el seguimiento (BASDAI), la medición de la calidad de vida basada únicamente en el componente físico del SF-36 sin incluir todos los demás componentes que podrían influir en los resultados y un intervalo de confianza cuyo límite inferior está por debajo del cambio promedio recomendado en la escala BASDAI (reducción en dos o más unidades) respecto al pretratamiento según lo recomendado por las GPC y ETS incluidas en el presente dictamen. Siendo así, no existen argumentos técnicos que permitan sustentar un beneficio neto de secukinumab aún contra placebo, sobre desenlaces clínicos de relevancia para el paciente con EA activa con respuesta inadecuada a anti-TNF, tales como, una reducción del 50% en la puntuación del valor pre-tratamiento o en dos o más unidades en el BASDAI, y una reducción en la escala análoga visual de dolor de espalda de 2 cm o más, luego de 16 semanas de tratamiento. En tal sentido, no se tiene certeza de los beneficios que se obtendrían frente a otras alternativas, por lo que, el uso prolongado de secukinumab hace que se presente como una tecnología sanitaria con un perfil de costo-oportunidad incierta para sistemas públicos de servicios de salud como el nuestro. Por lo expuesto, y dada la falta de evidencia respecto a su beneficio clínico, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación-IETSI no aprueba el uso de secukinumab en el tratamiento de espondilitis anquilosante activa con respuesta inadecuada al tratamiento con etanercept, infliximab y adalimumab.

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