Eficacia y seguridad de crizotinib para el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas, alk positivo en pacientes no tributarios de quimioterapia y sin tratamiento sistémico previo

Année de publication: 2018

INTRODUCCIÓN:

El presente dictamen expone la evaluación del uso de crizotinib para el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas, ALK positivo, sin tratamiento sistémico previo por no ser tributario debido a contraindicación. El cáncer de pulmón es uno los canceres más letales tanto en hombres como mujeres (Siegel 2014). Más de la mitad de los pacientes diagnosticados con cáncer de pulmón mueren dentro del primer año desde su diagnóstico y la sobrevida a los 5 años es alrededor del 17.8 % (National Cancer Institute). El cáncer de pulmón es una de las neoplasias malignas más letales en ambos sexos. Puede agruparse en dos categorías, el cáncer de células pequeñas (SCLC, por sus siglas en inglés) y el cáncer de células no pequeñas (NSCLC, por sus siglas en inglés), representando el 15 % y 85 % de los casos de cáncer de pulmón, respectivamente. Dentro del NSCLC, existen tres sub categorías principales: carcinoma de células grandes indiferenciadas (5 - 10 %). adenocarcinoma (40 %) y carcinoma de células escamosas (25 - 30 %). La fusión del gen quinasa del linfoma anaplásico (ALK, por sus siglas en inglés) está activo en aproximadamente 3 - 7 % de los pacientes con NSCLC.

TECNOLOGIA SANITARIA DE INTERÉS:

Crizotinib es una molécula pequeña selectiva que inhibe al receptor de tirosina quinasa ALK y sus variantes oncogénicas. La actividad antitumoral de crizotinib se basa en su capacidad de inhibir selectivamente el crecimiento e inducción de la apoptosis de las células tumorales que exhiben eventos de fusión ALK.

RESULTADOS:

Se realizó la búsqueda bibliográfica y de evidencia científica para el sustento del uso de crizotinib en el tratamiento de pacientes adultos con NSCLC. ALK positivo, sin tratamiento sistémico previo y no tributarios a quimioterapia sistémica por contraindicación de parámetros hematológicos. En respuesta a una nueva solicitud, este dictamen tiene como objetivo evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia clínica y perfil de toxicidad del uso de crizotinib en el tratamiento de pacientes adultos con NSCLC. ALK positivo, sin tratamiento sistémico previo y no tributarios a quimioterapia sistémica por contraindicación de parámetros hematológicos. La única evidencia respecto a los efectos de crizotinib en pacientes con NSCLC avanzado, ALK positivo y sin tratamiento sistémico previo, proviene de un ensayo clínico aleatorizado (ECA) de fase III, multicéntrico y abierto (PROFILE 1014), el cual fue interrumpido después del análisis del desenlace primario de la sobrevida libre de progresión (SLP). Los resultados favorecieron el uso de crizotinib en comparación a quimioterapia (QT) en términos de la SLP con una ganancia de aproximadamente tres meses en la mediana de la SLP respecto al uso de QT. El análisis por intención a tratar (ITT) de la sobrevida global (SG) no mostró diferencias entre ambos tratamientos. Por otro lado, aunque el cambio en el puntaje de las escalas de calidad vida, respecto a los basales, fueron significativamente mayores con crizotinib. lanaturaleza abierta del estudio para la medición de este desenlace subjetivo disminuye la confianza en sus estimados. Además, ambos grupos de tratamiento produjeron cambios positivos en las valoraciones de la calidad de vida. respecto al basal. La evaluación de tecnología sanitaria (ETS) realizada por NICE hizo una recomendación condicionada a la aplicación de un descuento al precio del medicamento acordado de manera confidencial entre el Servicio Nacional de Salud (NHS, por sus siglas en inglés) y el fabricante. El análisis de costo efectividad se basó en extrapolación de resultados del estudio interrumpido PROFILE 1014, que requirió la aceptación de varios supuestos en concordancia con la opinión de los expertos clínicos debido a la ausencia de información disponible, pero que no se sustentaban en ninguna evidencia. El factor clave decisivo final para decidir que crizotinib era más costo efectivo que la QT fue la aplicación del descuento, por el que se recomendó su uso como una opción, pero condicionada a que se cumpla el descuento acordado. Aun así, el comité evaluador de NICE consideró que con los datos disponibles existía incertidumbres en determinar la ganancia en la SG con el tratamiento con crizotinib respecto a QT. Hasta el momento, con los datos disponibles, no se ha establecido de manera confiable si el tratamiento de primera línea con crizotinib ofrezca una ganancia en la SG respecto al uso de QT, en pacientes con NSCL avanzado y ALK positivo. Los datos de la sobrevida del único ECA eran inmaduros cuando el estudio se interrumpió para el análisis del desenlace primario, ya que solo el 26 % de la población aleatorizada había fallecido. El ensayo permitió que se hicieran decisiones de tratamiento después de la progresión de la enfermedad. lo cual implica un alto riesgo de sesgo para la estimación de la SG. En el intento de ajustar por el cruce de pacientes para estimar la SG. el fabricante usó nueve distintos modelos, la mayoría de ellos produjeron intervalos amplios y solo cuatro mostraron diferencia estadísticamente significativa. Asimismo, la evaluación económica implementó datos calculados a partir de supuestos, lo cual puede afectar substancialmente los resultados de costo efectividad. La población de interés de este dictamen no es tributaria de recibir QT por parámetros hematológicos, pero el uso de crizotinib no está exento de daño en la función medular. En el grupo de crizotinib, el 21 % de los pacientes sufrió de neutropenia, siendo el 11 % de grado 3 o 4 de severidad; en comparación al 30% de los pacientes que sufrió neutropenia en el grupo de QT, siendo 15 % de grado 3 o 4 de severidad. Estas incidencias de neutropenia y respectiva gravedad, son bastante similares entre los grupos de QT y crizotinib. Respecto a la anemia, aunque la proporción de pacientes afectados de anemia fue menor en el grupo de crizotinib (9 % vs 32 %), el tratamiento con crizotinib también deprimió la hematopoyesis. Los datos disponibles ponen de manifiesto que crizotinib tiene también un efecto toxico en la función medular. incluyendo casos de mayor severidad, al igual que la QT. Por otro lado, si los pacientes presentaron parámetros hematológicos desfavorables. no existe ninguna garantía a partir de la información disponible, que el uso de crizotinib no afecte la función medular. Además, los pacientes que padecen de una hepatopatía crónica de base que ha condicionado una plaquetopenia secundaria, tienen mayor riesgo de empeorar su condición médica con el uso de crizotinib. Cerca de la tercera parte de los pacientes tratados con crizotinib experimentaron elevación de las enzimas hepáticas, de las cuales, la cuarta parte fue de grado 3 o 4 de severidad y el 1.5% (cinco pacientes) fue catalogado como evento adverso serio Aparte, ocho pacientes sufrieron de hepatotoxicidad. incluyendo dos muertos por daño hepático. Si un paciente padece de una hepatopatía crónica de base. existe un riesgo importante de mayor daño hepático con el uso de crizotinib. que puede llegar a ser mortal en algunos casos. Este riesgo ha sido considerado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés), requiriendo un monitoreo más intenso de estos eventos adversos.

CONCLUSIONES:

Los datos disponibles ponen de manifiesto que crizotinib tiene también un efecto tóxico en la función medular, incluyendo casos de mayor severidad. aligual que la QT. En el grupo de crizotinib, el 21 % de los pacientes sufrió de neutropenia, siendo el 11 % de grado 3 o 4 de severidad: en comparación con el 30 % en el grupo de QT, siendo el 15 % de grado 3 o 4 de severidad. Aunque la proporción de pacientes afectados de anemia fue menor en el grupo de crizotinib (9 % vs 32 %), el tratamiento con crizotinib también deprimió la hematopoyesis. El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación IETSI no aprueba el uso de crizotinib en el tratamiento de pacientes adultos con NSCLC. ALK positivo. sin tratamiento sistémico previo y no tributarios a quimioterapia sistémica por contraindicación de parámetros hematológicos.

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