Dabigatrana para prevenção do acidente cerebral vascular em pacientes acima de 60 anos com fibrilação atrial não valvar que não conseguem permanecer na faixa terapêutica de razão normalizada internacional com varfarina e idarucizumabe para reversão do efeito anticoagulante da dabigatrana

Année de publication: 2020

INTRODUÇÃO:

A fibrilação atrial (FA) é uma doença crônica que causa uma desordem do sistema de condução elétrica dos átrios (câmaras superiores do coração). A desordem leva a um ritmo cardíaco rápido e irregular, bem como a perda da contração correta dos átrios. A FA é caracterizada por sintomas como palpitações, dispneia e tontura. Além disso, a doença apresenta importante repercussão na qualidade de vida dos indivíduos, devido as consequências clínicas, principalmente pelos fenômenos tromboembólicos, especialmente, o AVC. O manejo da doença é baseado na melhoria dos sintomas, pelo controle de ritmo ou frequência cardíaca, e na prevenção dos fenômenos tromboembólicos (AVC). O tratamento pode incluir medicamentos como os antiagregantes plaquetários, ácido acetilsalicílico, antagonista da vitamina K, principalmente o derivado cumarínico varfarina, e os novos anticoagulantes orais (p.e, a dabigatrana), bem como os procedimentos de cardioversão, ablação por cateter, monitoramento cardíaco, dentre outros.

PERGUNTAS DE PESQUISA:

I) Dabigatrana é eficaz, efetiva e segura em pacientes com FANV, incluindo aqueles com idade acima de 60 anos e que não conseguem permanecer na faixa terapêutica de relação normatizada internacional (RNI) com varfarina?; II) Idarucizumabe é efetivo e seguro na reversão do efeito anticoagulante de dabigatrana? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: A revisão sistematizada recuperou dez relatos (três relatos da dabigatrana e sete relatos para idarucizumabe). Para dabigatrana foram incluídos um ensaio clínico randomizado (ECR) com dois relatos e uma coorte retrospectiva e para idarucizumabe quatro coortes retrospectiva e duas coortes prospectivas.

Os estudos da dabigatrana avaliaram os desfechos:

AVC ou embolia sistêmica, AVC (hemorrágico, isquêmico, sem incapacidade e incapacitante), infarto do miocárdio, embolia pulmonar, hospitalização, mortalidade por causa vascular ou por qualquer causa, sangramentos e eventos adversos(EA). O ECR, que comparou dabigatrana 110 mg e 150 mg versus a varfarina, foi avaliado pelo Risk of Bias 1.0 (RoB 1.0), e a maioria dos domínios foram julgados como de baixo risco de viés, porém foi detectado alto risco de viés no domínio relato de desfecho seletivo. O único estudo de coorte incluído na evidência da dabigatrana, Chan e col. (2016), foi considerado como de alta qualidade pela Escala Newcastle-Ottawa (NOS). Para o principal desfecho avaliado, AVC ou embolia sistêmica, no ECR a dabigatrana 110 mg e 150 mg foi não inferior ao tratamento com varfarina, inclusive, na dose de 150 mg foi superior ao tratamento com varfarina (dabigatrana 150 mg reduziu 34% do risco de AVC/embolia sistêmica versus varfarina). A evidência foi classifica como baixa pelo sistema Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE) para esse desfecho crítico.

Os estudos do idarucizumabe avaliaram os seguintes desfechos:

reversão da dabigatrana, concentrações da dabigatrana e idarucizumabe, sangramento mortalidade, eventos trombóticos, adequação do uso de idarucizumabe e EA. Cerca de seis estudos avaliaram o idarucizumabe e a maioria apresentou baixa qualidade pela NOS, porém um estudo foi considerado como alta qualidade (Singh e col. 2019). O estudo Pollack e col. (2017), que avaliou um desfecho intermediário reversão da dabigatrana, apontou para uma proporção de 100% dos indivíduos com reversão do anticoagulante, porém o conjunto dos estudos apresentou uma variação entre 67% e 100% para o desfecho reversão da dabigatrana. Cumpre ressaltar que esse desfecho foi considerado não importante e a evidência como muito baixa pelo sistema GRADE. Para o desfecho de maior relevância, a mortalidade, as taxas variaram entre 6,3% a 31% entre os estudos. Além disso, o estudo Singh e col. (2019) demostrou que indivíduos com sangramento intracraniano tratados com idarucizumabe em comparação aos não tratados com idarucizumabe tiveram uma maior proporção de mortalidade (p = 0,0011), porém apenas a análise não ajustada foi apresentada. Entretanto, os resultados da coorte de sangramento gastrointestinal não demostraram resultados estatisticamente significantes entre os pacientes tratados com idarucizumabe em comparação aos não tratados com idarucizumabe (OR ajustado: 1,33; IC95%: 0,51-3,45). O desfecho foi considerado como crítico, mas a evidência como muito baixa pelo sistema GRADE. No geral, a evidência para dabigatrana foi moderada e os desfecho foram classificados como críticos pelo sistema GRADE, e a evidência do idarucizumabe foi muito baixa com dois desfechos críticos e um não importante.

AVALIAÇÃO ECONÔMICA:

Foi conduzido um estudo de custo-efetividade para a utilização da dabigatrana em dose sequencial (150 mg em pacientes com idade < 80 anos e 110 mg em pacientes com idade ≥ 80 anos) com idarucizumabe versus varfarina 5 mg com produtos hemoderivados para controle de sangramento. O Horizonte temporal usado foi até o fim da vida. A razão de custo-efetividade incremental (RCEI) foi estimada em R$ 12.670,34 por quality-adjusted life years (QALY) ganho e de R$ 11.256,17 para cada ano de vida ganhos. A variável que mais impactou no modelo, na análise de sensibilidade determinista, foi considerar que os pacientes entrariam na coorte com 80 anos(RCEI de R$ 30.215,26/QALY), e a que reduziu a RCEI foi aumentar os valores de monitoramento da RNI (R$ 3.456,95/QALY). AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO (AIO): A AIO, no caso base, mostrou um aporte de recursos de aproximadamente 692 milhões de reais no total acumulado em 5 anos. As análises de sensibilidades, considerando cenários alternativos e análise determinística, variaram entre uma economia de 151 mil reais a um aporte de recurso de aproximadamente 892 milhões de reais. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO (MHT): Os medicamentos apixabana e edoxabana foram detectados no MHT para pacientes com FANV e foi detectado no horizonte um medicamento reversor dos anticoagulantes rivaroxabana e apixabana (andexanet alfa).

CONSIDERAÇÕES FINAIS:

A dabigatrana nas duas dosagens avaliadas no ECR mostrou-se não inferior ao tratamento com varfarina para o desfecho AVC/embolia sistêmica. Além disso, o tratamento com dabigatrana 150 mg foi superior ao tratamento com varfarina para o desfecho de AVC/embolia sistêmica. A maioria dos domínios do RoB 1,0 foram julgados como de baixo risco de viés, porém foi detectado alto risco de viés no domínio relato de desfecho seletivo. O desfecho foi considerado como baixo e crítico pelo sistema GRADE. Assim, os resultados devem vistos com parcimônia. Em relação aos resultados do idarucizumabe, a maioria dos estudos não apresenta comparador e possuem uma baixa qualidade, além disso houve uma grande heterogeneidade nos desfechos intermediários avaliados pelos estudos. A reversão da dabigatrana, desfecho considerado como não importante no GRADE, apresentou uma variação importante. No entanto, dois estudos fizeram uma comparação entre pacientes tratados e não tratados com idarucizumabe. Para o desfecho mortalidade, o estudo de Barbe e col. (2020), com baixa qualidade metodológica, demostrou que não houve diferença entre os grupos de tratamento, porém no estudo de Singh e col (2019), com alta qualidade metodológica, a taxa de mortalidade foi maior na coorte de sangramento intracraniano nos pacientes tratados com idarucizumabe em comparação aos pacientes não tratados s (p <0,0011), mas não houve diferença estatisticamente significante na coorte de sangramento gastrointestinal (OR ajustado: 1,33; IC95%: 0,51-3,45). Para o desfecho evento trombótico também não houve diferenças estatisticamente significantes no estudo de Barber e col. (2020), porém no estudo Singh e col. (2019) houve menos eventos trombóticos no grupo de tratamento com idarucizumabe em comparação aos não tratados na coorte de sangramento intracraniano, mas na coorte de sangramento gastrointestinal não houve diferenças entre os grupos. Consequentemente, os dados são conflitantes e de baixa qualidade (NOS). Do ponto de vista de modelagem econômica, os dados de custos são confusos, pois não explicam de forma clara as referências usadas para composição de custos dos eventos de AVC.

RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC:

A Conitec, em sua 88ª reunião ordinária, realizada no dia 07 de julho de 2020, deliberou que a matéria fosse disponibilizada em consulta pública com recomendação preliminar desfavorável à incorporação no SUS da dabigatrana para prevenção do acidente cerebral vascular em pacientes acima de 60 anos com fibrilação atrial não valvar que não conseguem permanecer na faixa terapêutica de razão normalizada internacional com varfarina e do idarucizumabe para reversão do efeito anticoagulante da dabigatrana. Considerou-se, entre outros fatores, que, em relação à última avaliação da dabigatrana realizada pela Comissão em 2018, não houve diminuição do preço do medicamento o que ainda ocasiona elevado Impacto Orçamentário, aliado ao risco de hemorragia ocasionada pelo medicamento.

CONSULTA PÚBLICA:

A Consulta Pública nº 29/2020 foi realizada entre os dias 27/07/2020 a 17/08/2020. Foram recebidas 2.339 contribuições no total, das quais 1.534 (66%) foram pelo formulário para contribuições técnico-científicas e 805 (34%) pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião de pacientes, familiares, amigos ou cuidadores de pacientes, profissionais de saúde ou pessoas interessadas no tema. Das 1.534 contribuições de cunho técnico-científico, 1490 (97%) foram excluídas, pois se tratavam de outro tema, opinião ou experiência, foram preenchidas inadequadamente ou estavam sem lastro cientifico.

RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC:

Os membros da Conitec presentes na 90ª reunião ordinária, no dia 03 de setembro de 2020, deliberaram por unanimidade recomendar a não incorporação da dabigatrana para prevenção do acidente cerebral vascular em pacientes acima de 60 anos com fibrilação atrial não valvar que não conseguem permanecer na faixa terapêutica de RNI (razão normalizada internacional) com varfarina e idarucizumabe para reversão do efeito anticoagulante da dabigatrana. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 554/2020.

DECISÃO:

Não incorporar a dabigatrana para prevenção do acidente cerebral vascular em pacientes acima de 60 anos com fibrilação atrial não valvar que não conseguem permanecer na faixa terapêutica de RNI (razão normalizada internacional) com varfarina e idarucizumabe para reversão do efeito anticoagulante da dabigatrana, no âmbito do Sistema Único de SaúdeSUS, conforme Portaria n° 47, publicada no Diário Oficial da União n° 189, seção 1, página 861, em 01 de outubro de 2020.

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