Empagliflozina e dapagliflozina para o tratamento de diabetes mellitus tipo 2

Année de publication: 2020

INTRODUÇÃO:

O diabetes é uma doença crônica onerosa do ponto de vista social e econômico. O seu tratamento inclui medidas não farmacológicas, como dieta e exercício físico, bem como a adição de medicamentos em pacientes que não atingem controle glicêmico satisfatório através de medidas comportamentais. Atualmente existem diversas classes de hipoglicemiantes disponíveis no mercado, com mecanismos de ação e posologias distintas. Medicamentos da classe inibidores de SGLT2 (iSGLT2), objeto de estudo neste relatório, têm sido associados com a redução de eventos cardiovasculares e mortalidade, além de redução da pressão arterial e peso, sem conferir aumento de risco de hipoglicemia. A ampliação das opções terapêuticas disponíveis no SUS para pacientes com diabetes auxilia na promoção da equidade e pode diminuir o impacto dessa doença.

TECNOLOGIA:

Inibidores do cotransportador de sódio/glicose do túbulo renal (iSGLT2): Empagliflozina (JARDIANCE®) e Dapagliflozina (FORXIGA®).

EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS:

Metanálise em rede mostrou que o uso de medicamentos da classe iSGLT2 foram superiores a sulfonilureias, reduzindo o risco de eventos cardiovasculares maiores (major cardiac events - MACE) (RR 0,49, IC 95% 0,28 a 0,83) e de hipoglicemia grave (RR 0,23, IC 95% 0,14 a 0,37). Diferenças não significativas indicando superioridade de iSGLT2 também foram observadas para os desfechos hemoglobina glicada, mortalidade e acidente vascular cerebral (AVC) em comparação a sulfonilureias e insulinas. Nos ensaios clínicos randomizados pivotais, empagliflozina foi superior ao uso de tratamento padrão para os desfechos mortalidade (HR 0,68, IC 95% 0,57 a 0,82; com redução absoluta de 26 óbitos por 1000), MACE (HR 0,86, IC 95% 0,74 a 0,99; com redução absoluta de 16 eventos por 1000), morte por doença cardiovascular (HR 0,62, IC 95% 0,49 a 0,77; com redução absoluta de 22 óbitos por 1000), hospitalização por insuficiência cardíaca (HR 0,65, IC 95% 0,50 a 0,85; com redução absoluta de 14 eventos por 1000) e doença renal (HR 0,54, IC 95% 0,40 a 0,75). Dapagliflozina foi superior ao tratamento padrão para os desfechos hospitalização por insuficiência cardíaca (HR 0,73, IC 95% 0,61 a 0,88) e doença renal (HR 0,53, IC 95% 0,43 a 0,66). Em ambos os estudos, pacientes com 65 anos ou mais e/ou alto risco cardiovascular apresentaram benefício maior. Em relação à segurança do medicamento, estudos sugerem um maior risco de amputação, fraturas e infecção genital em pacientes tratados com canaglifozina, não sendo observado risco aumentado com empaglifozina e com dapaglifozina. Foram reportados casos de gangrena de Fournier (fasciíte necrosante) em pacientes que utilizavam inibidor de SGLT2 entre 2013 e 2018 nos Estados Unidos. Contudo, foram detectados apenas 12 casos em centenas de milhares a milhões de usuários, o que leva a crer que a incidência é muito baixa e inferior ao potencial benefício clínico. Análise de revisões sistemáticas disponíveis na literatura mostrou que não houve diferença significativa entre os diferentes representantes da classe, com a classe sendo superior aos demais comparadores avaliados. Em relação às limitações das evidências apresentadas destaca-se: (a) estudos utilizaram tratamentos heterogêneos como co-intervenções e comparadores (diferentes tratamentos padrões, incluindo drogas não disponíveis no SUS), além de diferentes níveis de intensificação; (b) uma parcela dos pacientes utilizava como terapia padrão a insulina, contudo, o benefício nestes pacientes era semelhante ou até superior nos que não faziam uso da mesma; (c) estudos incluíram pacientes com e sem doença cardiovascular em suas amostras; (d) as análises em rede possuem limitações estatísticas inerentes ao método de análise, como maior intransitividade devido ao maior número de comparadores considerados. Contudo, é importante salientar que houve consistência de resultados em diferentes estudos e análises, mostranto inclusive maior benefício em subgrupos de maior interesse para nosso contexto de incorporação, como idade superior a 65 anos, risco cardiovascular aumentado e sem uso de insulina. Além disso, os comparadores dos estudos (tratamento padrão), em geral, possuíam acesso a um maior número de drogas, muitas não disponíveis no SUS, o que pode ser considerado um viés conservador.

AVALIAÇÃO ECONÔMICA:

O custo anual do medicamento é de R$ 932,40 (considerando a dapaglifozina - Forxiga® 10mg, PMVG 0% CMED) e R$ 1.070,52 para empaglifozina 10mg ou 25mg (valor proposto para incorporação pelo fabricante em 2018). Para a análise principal de custos foi utilizado o PMVG 0% da dapaglifozina. A avaliação foi realizada contra os medicamentos disponíveis atualmente no SUS e também com os análogos de GLP1, medicamentos que não estão incorporados no SUS, porém também mostraram benefícios nos desfechos avaliados. O uso de GLP1 mostrou-se dominado frente aos inibidores de SGLT2 (maiores custos e menor efetividade), por isso não foi considerada a sua incorporação. A avaliação econômica foi realizada considerando seis diferentes cenários, sendo estes 1) pacientes diabéticos acima dos 35 anos que necessitam de 1ª intensificação com hipoglicemiante, 2) pacientes diabéticos com doença cardiovascular que necessitam de 1ª intensificação com hipoglicemiante, 3) pacientes diabéticos acima dos 65 anos e com doença cardiovascular que necessitam de 1ª intensificação com hipoglicemiante, 4) pacientes diabéticos acima dos 35 anos que necessitam de 2ª intensificação com hipoglicemiante, 5) pacientes diabéticos com doença cardiovascular que necessitam de 2ª intensificação com hipoglicemiante e 6) pacientes diabéticos acima dos 65 anos e com doença cardiovascular que necessitam de 2ª intensificação com hipoglicemiante. A avaliação de custo-efetividade incremental (RCEI) variou de R$ 21.525,00/QALY a R$ 26.537,94/QALY entre os cenários acima descritos. A análise foi realizada utilizando adaptação de modelo de microssimulação disponibilizado pela Universidade de Oxford, Inglaterra. A principal limitação do modelo utilizado é que as equações de risco que determinam os desfechos em saúde são baseados nos estudos UKPDS e não são passíveis de edição. Para mitigar essa limitação, foram realizados ajustes a posteriori nas coortes com as estimativas de efeito dos fármacos iSGLT2 em eventos macrovasculares e mortalidade. Adicionalmente, outra limitação importante é que os parâmetros de efetividade com o uso de iSGLT2 utilizados foram comuns para os diferentes cenários, o que pode subestimar o efeito para os subgrupos que apresentaram maior benefício (idade superior a 65 anos e presença de doença cardiovascular), e superestimar para os demais cenários.

AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO:

Foi realizada estimativa do impacto orçamentário para 5 anos (entre 2019 e 2023), considerando taxa de incorporação de 40% a 90% ao longo do período, em seis diferentes cenários. Para o cenário 1, que considerou incorporação para pacientes diabéticos acima dos 35 anos que necessitam de 1ª intensificação com hipoglicemiante, o custo incremental foi de R$ 8.850.080.120. Para o cenário 2, que considerou incorporação para pacientes diabéticos com doença cardiovascular que necessitam de 1ª intensificação com hipoglicemiante, o custo incremental foi de R$ 1.539.144.368. Para o cenário 3, que considerou incorporação do medicamento para pacientes diabéticos acima dos 65 anos e com doença cardiovascular que necessitam de 1ª intensificação com hipoglicemiante, o custo incremental foi de R$ 738.096.682. Para o cenário 4, que considerou incorporação do medicamento para pacientes diabéticos acima dos 35 anos que necessitam de 2ª intensificação com hipoglicemiante, o custo incremental foi de R$ 1.110.650.183. Para o cenário 5, que considerou incorporação do medicamento para pacientes diabéticos com doença cardiovascular que necessitam de 2ª intensificação com hipoglicemiante, o custo incremental foi de R$ 193.156.553. Para o cenário 6, que considerou a incorporação do medicamento para pacientes diabéticos acima dos 65 anos e com doença cardiovascular que necessitam de 2ª intensificação com hipoglicemiante, o custo incremental foi de R$ 92.628.225. Uma limitação desta análise deve se ao fato de não ser possível estimar a curva de adoção adequada dessa tecnologia, o que foi atenuado pela realização de análises de sensibilidade conservadoras. Ainda quanto a estas estimativas, caso o medicamento seja incorporado na atenção especializada, espera-se que o impacto orçamentário seja menor.

MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO:

Há cinco medicamentos no horizonte tecnológico: ertugliflozina e bexagliflozina (inibidores de SGLT2), sotaglifozina (inibidor de SGLT1 e SGLT2), efpeglenatida e tirzepatida (análogos de GLP1). Destes, apenas a ertugliflozina possui registro na EMA e FDA. Nenhum desses medicamentos possui registro na ANVISA.

RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR:

O Plenário, na reunião da CONITEC do dia 04 de dezembro de 2019, recomendou a incorporação de um medicamento da classe de inibidores de SGLT2 (empaglifozina ou dapaglifozina) no SUS para pacientes com diabetes mellitus tipo 2, com idade igual ou superior a 65 anos e doença cardiovascular estabelecida (infarto agudo do miocárdio prévio, cirurgia de revascularização do miocárdio prévia, angioplastia prévia das coronárias, angina estável ou instável, acidente vascular cerebral isquêmico prévio, ataque isquêmico transitório prévio, insuficiência cardíaca com fração de ejeção abaixo de 40%) que não conseguiram controle adequado em tratamento otimizado com metformina e sulfonilureia. No entendimento da plenária, com base nas evidências apresentadas, a efetividade da dapaglifozina e da empaglifozina é semelhente, devendo ser incorporado o medicamento com menor preço.

CONSULTA PÚBLICA:

A Consulta Pública nº 01/2020 foi realizada entre os dias 14/01/2020 e 03/02/2020. Foram recebidas 3.618 contribuições, sendo 3.587 válidas. Destas, 1.231 foram recebidas pelo formulário para contribuições técnico-científicas e 2.356 pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião de pacientes, familiares, amigos ou cuidadores de pacientes, profissionais de saúde ou pessoas interessadas no tema. A participação na consulta pública foi majoritariamente de profissionais da saúde e pacientes. Em relação às contribuições recebidas pelo formulário técnico-científico, 98,5% concordaram totalmente com a recomendação preliminar, 1% discordou e 0,5% não concordaram e nem discordaram. Para as contribuições recebidas pelo formulário sobre experiência/opinião 97,8% concordaram, 0,8% discordaram e 1,4% não concordaram nem discordaram. Todas as contribuições da consulta pública foram analisadas, discutidas e respondidas.

Os principais pontos levantados foram:

1) Efetividade das drogas (empagliflozina versus dapagliflozina); 2) Ampliação da oferta da tecnologia para todas as faixas etárias com DCV; 3) Demais contribuições. Foi apresentada nova proposta de preço para incorporação dos medicamentos pelas fabricantes (valor da caixa com 30 comprimidos de R$ 54,60 para dapaglifozina e de R$ 82,11 para empaglifozina), gerando um novo impacto orçamentário para o cenário 6 de R$ 51.937.164 para dapaglifozina, e de R$ 100.396.518 para empaglifozina em 5 anos. Discussões e referências adicionais foram incorporadas ao relatório. Após apreciação das contribuições encaminhadas, pela consulta pública, o Plenário da CONITEC entendeu que o resultado da consulta pública esteve em linha com a decisão preliminar realizada, mantendo-se assim a recomendação favorável à incorporação da tecnologia em cenário previamente definido com base na evidência científica disponível, consenso de especialistas e prezando pelo princípio de alocação eficiente de recursos do Estado.

Recomendação final da Conitec:

Os membros da Conitec presentes na 86ª reunião ordinária, no dia 5 de março de 2020, deliberaram, por recomendar a incorporação ao SUS do medicamento dapagliflozina para o tratamento de diabetes mellitus tipo 2 e pela não incorporação da empagliflozina para o tratamento de diabetes mellitus tipo 2. Foram assinados os Registros de Deliberação nº 515/2020 e nº 516/2020, respectivamente.

DECISÃO:

Torna pública a decisão de incorporar a dapagliflozina para o tratamento de diabetes mellitus tipo 2 e de não incorporar a empagliflozina para o tratamento de diabetes mellitus tipo 2, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS. Dada pela Portaria nº 16, publicada no DOU nº 83, página 89, seção 1, em 04 de maio de 2020.

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