INTRODUÇÃO:

A FNC por deficiência de fenilalanina hidroxilase (FAH) é uma doença de padrão de herança autossômico recessivo, sendo classificada em FNC clássica, FNC leve ou hiperfenilalaninemia (HFA) não-FNC. A fenilalanina (FAL) é um aminoácido essencial, metabolizado no fígado pela enzima FAH e convertida no aminoácido tirosina (TIR). A não conversão de FAL em TIR leva ao aumento dos níveis plasmáticos de FAL e redução dos níveis de TIR. A doença não tratada caracteriza­se por atraso do desenvolvimento neuropsicomotor, retardo mental e crises convulsivas. O principal tratamento consiste em dieta restrita em FAL e uso de fórmula metabólica rica em aminoácidos, vitaminas e minerais e isenta em FAL. Embora não sejam deficientes em tetrahidrobiopterina (BH4), aproximadamente 30% dos pacientes com deficiência de FAH respondem à administração de BH4 com aumento do metabolismo de FAL para TIR. Dicloridato de sapropterina é a forma sintética do BH4 e administrado por via oral. TECNOLOGIA Dicloridrato de sapropterina (Kuvan®). PERGUNTA O uso de dicloridrato de sapropterina, isolado ou associado à dieta e uso de fórmula metabólica é eficaz e seguro quando comparado ao uso de dieta e fórmula metabólica sem BH4 em pacientes com FNC? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS Foram incluídos 4 ensaios clínicos randomizados (ECR) e 8 ensaios clínicos abertos prospectivos. Os estudos, na sua grande maioria, incluíram pequeno número de pacientes dada a prevalência da FNC, os quais, possuíam idades (crianças, adolescentes e adultos) e manifestações fenotípicas (FCN clássica e leve) variáveis. Foram identificadas duas revisões sistemáticas. Entretanto, a que não apresentou meta-análise não foi considerada, pois priorizou-se relatar os dados dos estudos primários. Mesmo a segunda revisão sistemática com meta-análise incluiu somente 2 estudos e para a grande maioria dos desfechos considerados não foi possível estimar uma única medida de associação. Os 2 estudos dessa revisão sistemática também foram considerados individualmente no presente parecer. A maioria dos ensaios clínicos investigou prioritariamente o desfecho nível de FAL plasmática, com amostras compostas por adultos, adolescentes ou crianças. Tais estudos demonstraram que, em pacientes com FNC responsivos à sapropterina, o tratamento, na maioria das vezes em conjunto com a dieta, reduziu substancialmente a concentração plasmática de FAL, oferecendo, assim, um melhor controle dos níveis plasmáticos da mesma. Os ensaios clínicos que avaliaram o desfecho tolerância à FAL, em menor número, demonstraram um aumento dessa tolerância o suficiente para permitir uma dieta menos restritiva ou, em alguns casos, substitui-la (descontinuação da dietoterapia). Os principais eventos adversos descritos foram sintomas relacionados ao sistema nervoso (ex. cefaleia, enxaqueca, dificuldade de concentração) e distúrbios gastrointestinais (vômito, diarreia, gastroenterite). De modo geral, os achados apontam para um perfil de segurança aceitável para doses que não ultrapassam valores de 20 mg/kg/dia, sendo avaliada na grande maioria dos estudos ainda por um curto espaço de tempo. Eventos adversos após mais de um ano de tratamento são menos estudados, ainda que alguns estudos tenham apresentado seguimentos longos, como 2 e 7 anos. Uma vez que a evidência disponível para os desfechos de benefício de maior relevância foi de qualidade moderada, existe recomendação fraca a favor da inclusão da sapropterina no SUS como tratamento complementar na FNC para pacientes responsivos à mesma. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO Foi elaborado um modelo de impacto orçamentário para estimar os possíveis gastos decorrentes da incorporação do dicloridrato de sapropterina para tratamento da FNC no SUS em um horizonte temporal de 5 anos (2019 até 2023). Levando em consideração o custo anual das intervenções e a projeção do número de pacientes por intervenção, a incorporação da sapropterina geraria um impacto orçamentário incremental de aproximadamente R$ 79,3 milhões em 2019 e R$ 299,7 milhões após 5 anos (2019 a 2023). A análise de sensibilidade univariada estimou que o impacto orçamentário incremental da incorporação do dicloridrato de sapropterina pode variar de aproximadamente R$ 66,4 a R$ 102,58 milhões no primeiro ano e de R$ 251 a R$ 388 milhões ao longo dos cinco anos após a incorporação no SUS. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO Foi identificado um medicamento de substituição enzimática, Pegvaliase (PAL-PEG), em fase 3 de pesquisa clínica, com registro aprovado no FDA em 2018. RECOMENDAÇÃO INICIAL Pelo exposto, a CONITEC em sua 69ª reunião ordinária, no dia 02 de agosto de 2018, recomendou a não incorporação no SUS da sapropterina para FNC. Considerou-se que não foram apresentadas novas e robustas evidências ou argumentos que respaldem a tecnologia. Além disso, os membros ressaltaram o alto custo da tecnologia frente à incerteza do benefício que ela representa. A matéria foi disponibilizada em consulta pública. CONSULTA PÚBLICA A Consulta Pública nº 43/2018 foi realizada entre os dias 21/08/2018 a 10/09/2018. Foram recebidas 919 contribuições, sendo 63 (6,9%) pelo formulário para contribuições técnico-científicas e 856 (93,1%) pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião de pacientes, familiares, amigos ou cuidadores de pacientes, profissionais de saúde ou pessoas interessadas no tema. Das 63 contribuições recebidas de cunho técnicocientífico, 42 (67%) discordaram totalmente, dezessete (27%) discordaram parcialmente, um (2%) concordou totalmente e três (5%) concordou parcialmente da recomendação preliminar da CONITEC. Das 856 contribuições, 30 (4%) e quatro (1%) concordaram totalmente e parcialmente com a recomendação preliminar da CONITEC, respectivamente. Do restante, 105 (12%) discordaram parcialmente e 717 (84%) discordaram totalmente da recomendação preliminar da CONITEC. Após apreciação das contribuições encaminhadas pela consulta pública o plenário recomendou a incorporação do dicloridrato de sapropterina para o tratamento de mulheres com fenilcetonúria, com teste de responsividade positivo ao medicamento, e que estejam no período pré-concepcional ou em período gestacional, mediante negociação de preço e conforme protocolo clínico e diretrizes terapêuticas do Ministério da Saúde. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC Os membros da CONITEC presentes na 72ª reunião ordinária, no dia 8 de novembro de 2018, deliberaram, por unanimidade, recomendar a incorporação no SUS do dicloridrato de sapropterina para o tratamento de mulheres com Fenilcetonúria, com teste de responsividade positivo ao medicamento, e que estejam no período pré-concepcional ou em período gestacional. Foi assinado aos 08 (oito) dias do mês de novembro de 2018 registro de deliberação n° 390/2018 pela incorporação do medicamento dicloridrato de sapropterina ao SUS. DECISÃO Incorporar o dicloridrato de sapropterina no tratamento da fenilcetonúria mediante negociação de preço e conforme Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas do Ministério da Saúde, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS. Dada pela Portaria nº 78, publicada no DOU nº 241, seção 1, página 77, em 17 de dezembro de 2018.