CONTEXTO:

A síndrome de Maroteaux-Lamy, também conhecida como mucopolissacaridose tipo VI (MPS VI) é uma doença de depósito de mucopolissacarídeos causada pela deficiência de enzimas lisossômicas específicas, resultando no acúmulo de substratos dos glicosaminoglicanos no organismo levando a manifestações clínicas variando de formas graves com rápida progressão a formas leves com o diagnostico apenas na fase adulta. São características as deformidades ósseas, macrocefalia, baixa estatura, lábios e gengivas espessados, rigidez das articulações e a infecção respiratória de repetição. Não há tratamento específico no SUS e o único aprovado pela ANVISA é o galsulfase. A doença é muito rara, estima-se que no Brasil existam 183 pacientes. TECNOLOGIA Naglazyme® (galsulfase). PERGUNTA O uso de galsulfase por pacientes com MPS VI é eficaz, seguro e custo-efetivo quando comparado ao placebo? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS Galsulfase é o único tratamento aprovado havendo apenas um único ensaio clínico randomizado de baixa qualidade metodológica. Foi demonstrada uma diferença estatisticamente significativa a favor da intervenção quando comparada ao placebo em relação ao teste de caminhada de 12 minutos, um acréscimo médio de 92±40 metros (11 a 172 metros) com valor p 0,025 e um aumento médio na capacidade de subir degraus de 5,7±2,9 degraus por minuto (p = 0,053). Há uma importante limitação neste ensaio, uma vez que a randomização não foi descrita e os grupos eram diferentes, sendo o grupo placebo mais jovem, mais baixo, de menor peso e com maior capacidade basal para a caminhada de 12 minutos (381±202 metros versus 227±170 metros p = 0,014). Os estudos observacionais confirmam os dados observados no único ensaio clínico encontrado na literatura, de que o impacto da galsulfase na função cardíaca dos pacientes é pouco relevante clinicamente. Outros desfechos avaliados como crescimento e qualidade de vida também não apresentaram mudanças clinicamente importantes após o uso da terapia enzimática. Por outro lado, os estudos adicionaram informação em relação a um efeito positivo da galsulfase na função pulmonar avaliada através de espirometria, com melhora de mais de 50% nos parâmetros no estudo com número amostral mais elevado. Entretanto, de acordo com avaliação da qualidade da evidência através do sistema GRADE realizado pelo próprio demandante, os estudos observacionais incluídos foram classificados com nível de evidência muito baixo, principalmente devido a imprecisão dos resultados e a falta de descrição da magnitude do efeito nas medidas de desfecho utilizadas. AVALIAÇÃO ECONÔMICA Modelo de estados transicionais, com uso de dados dos estudos ASB-03- 05 e Resurvey, complementados por painel Delphi e dados próprios do demandante. Perspectiva do SUS e horizonte temporal de 50 anos. No caso base, observou-se ganho médio de 3,72 anos de vida e 3,77 QALY, gerando razão de custo-efetividade incremental de cerca de 2 milhões e meio de reais por QALY ou por ano de vida. O estudo é limitado pela indisponibilidade de dados robustos de literatura, sendo questionável a decisão do demandante de pressupor redução da mortalidade com uso de galsulfase. Sendo assim, resta significativa incerteza em torno da real relação de custo-efetividade da droga. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO Modelo dinâmico, utilizando o mesmo modelo da análise de custo-utilidade. Estimativa da população vinda de estudo de mercado realizado pelo próprio demandante, associada a análises de compras no Diário Oficial, calculando 183 pacientes para tratamento no primeiro ano, e 12-13 novos casos nos anos subsequentes. Custo total determinado predominantemente pelo custo dos medicamentos. Impacto orçamentário estimado em 120 a 250 milhões de reais por ano. Análise limitada por incerteza das variáveis, sendo particularmente questionável o pressuposto de mortalidade igual à do estudo de custoutilidade, com grande potencial de subestimar a real população a receber a droga. DISCUSSÃO A evidência apresentada pelo demandante é bastante frágil para que possa sustentar de forma consistente a eficácia clínica de galsulfase. Os dados são baseados apenas em um único estudo que apresenta vieses relevantes, como um processo de randomização não adequadamente descrito e a presença de significativa heterogeneidade entre os grupos de intervenção e controle. Além disso, o principal desfecho de eficácia, o teste de caminhada, apresenta limitação quanto ao valor clínico do ganho evidenciado. Com relação às análises econômicas, destaca-se a razão de custo-efetividade extremamente alta, associada a elevado grau de incerteza em torno das estimativas de custo-efetividade (provavelmente beneficiando o fármaco em questão, por considerar grande benefício de sobrevida) e de impacto orçamentário. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR Os membros do plenário da CONITEC na 70ª reunião ordinária da Comissão em 29 de agosto de 2018 recomendaram, por unanimidade, a não incorporação de galsulfase para o tratamento de pacientes com mucopolissacaridose tipo VI. O entendimento preliminar do plenário foi que, de acordo com as evidências disponíveis, a magnitude de efeito comprovada com o tratamento é pequena, de repercussão clínica questionável e com altos custos, razões de custo-utilidade e custo-efetividade. O modelo econômico apresentado pelo demandante, ancorado principalmente em opinião de especialistas associa-se a um elevado grau de incerteza. A matéria segue para consulta pública com recomendação inicial de não incorporação ao Sistema Único de Saúde. CONSULTA PÚBLICA Após apreciação das contribuições encaminhadas pela Consulta Pública, verificou-se a necessidade de inclusão de outros estudos nas análises, apresentados pelo demandante, considerando que as evidências científicas em relação às doenças raras devem ser analisadas de modo diferente quando comparadas às doenças de alta prevalência. De maneira geral priorizam-se os Ensaios Clínicos Randomizados para essas últimas; no entanto, este tipo de desenho pode ser mais difícil de ser conduzido naquelas populações, trazendo a necessidade de realizar uma busca mais abrangente em relação ao desenho dos estudos que irão compor a análise dos resultados. Ainda, diante desta falta de dados sobre a eficácia, verificou-se a necessidade de acompanhamento destes pacientes para que osresultados do tratamento sejam monitorados e documentados. Adicionalmente, a empresa fabricante encaminhou à CONITEC uma nova proposta de preço de R$ 3.986,60 (três mil novecentos e oitenta e seisreais e sessenta centavos), o que representa uma redução de aproximadamente 25% do preço proposto para incorporação. Frente a esta discussão, o plenário da CONITEC entendeu que houve argumentação suficiente para alterar sua recomendação inicial. DECISÃO Incorporar a galsulfase para a terapia de reposição enzimática de longo prazo, em pacientes com diagnóstico confirmado de mucopolissacaridose tipo VI (deficiência de Nacetilgalactosamina 4-sulfa), no âmbito do SUS, mediante os seguintes condicionantes 1 - Protocolo de uso da galsulfase estabelecido pelo Ministério da Saúde; 2 - atendimento e tratamento restritos a hospitais que integrem a Rede Nacional de Pesquisa Clínica; 3 - registro dos dados clínicos e farmacêuticos em sistema nacional informático do SUS; 4 - uso ad experimentum (reavaliação em 3 anos); 5 - laudo próprio para dispensação do medicamento; 6 - fornecimento aos respectivos hospitais; e 7 - negociação para redução significante de preço. Dada pela Portaria nº 83, publicada no DOU 244, seção 1, página 187, em 20 de dezembro de 2018.