INTRODUÇÃO:

A doença de Paget óssea (DPO) ou osteíte deformante é uma doença osteometabólica local em que ocorre remodelação óssea intensa, uni ou multifocal, caracterizada por aumento importante do número, tamanho e atividade dos osteoclastos. A reabsorção óssea aumentada está associada à atividade de neoformação óssea, mediada por osteoblastos, produzindo um osso estruturalmente inferior nos locais afetados, facilmente deformado por sobrecargas ou forças tensionais musculares. O Protocolo Clínico e Diretriz Terapêutica (PCDT) atual da DPO - osteíte deformante- do Ministério da Saúde (MS), publicado pela Portaria SAS/MS nº 456 de 21 de maio de 2012, preconiza o tratamento para melhorar sintomas de dor e evitar complicações crônicas decorrentes de compressão das estruturas adjacentes ou fraturas ósseas com bisfosfonatos orais (alendronato e risedronato) ou intravenoso (IV) (pamidronato) ou ainda calcitonina para pacientes com insuficiência renal. Nos pacientes com contraindicação aos bisfosfonatos orais por dismotilidade gástrica ou impossibilidade de ortostase após a ingestão do medicamento, a escolha é o pamidronato IV. Antes do tratamento com bisfosfonatos, deve-se garantir aporte adequado de cálcio e vitamina D. Atualmente, os bisfosfonatos são considerados tratamento de escolha para a DPO por serem altamente efetivos em suprimir o turnover ósseo aumentado, sendo o ácido zoledrônico uma alternativa a ser avaliada. TECNOLOGIA Ácido zoledrônico. PERGUNTA O uso do ácido zoledrônico (ZOL) é eficaz e seguro em pacientes com doença de Paget óssea refratários ao tratamento padrão quando comparado ao placebo e a outros bisfosfonatos? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS A busca pela literatura identificou uma revisão sistemática que incluiu 3 ensaios clínicos randomizados que avaliaram o ácido zoledrônico na Doença de Paget com placebo, risedronato e pamidronato, respectivamente. Além dos 3 estudos originais, 2 outros artigos foram avaliados por representarem extensões de seguimento com maior tempo de acompanhamento (2 anos e 6,5 anos) do estudo que comparou ZOL com risedronato em 6 meses. Os estudos evidenciaram que o ZOL demonstrou ser superior aos demais bisfosfonatos para o desfecho dor óssea e superior ao placebo e aos demais bisfosfonatos para o desfecho redução de níveis de FA, tanto como variável contínua quanto como variável binária (representado pela proporção de pacientes que atingiram níveis satisfatórios de FA). Observouse também uma redução de risco relativo significante de 88% na proporção de pacientes com recidiva quando comparado ao pamidronato. Para o desfecho qualidade de vida, avaliado apenas no estudo cujo comparador foi o risedronato, o ZOL foi favorável, embora a magnitude dessa superioridade ter sido marginalmente relevante do ponto de vista clínico. Para o desfecho clinicamente relevante "fraturas", avaliado apenas no estudo cujo comparador foi risedronato, os resultados foram inconclusivos para a eficácia do ZOL, por conta da imprecisão dos achados. Em relação aos eventos adversos, o ZOL apresentou o mesmo perfil de seus comparadores ativos risedronato e pamidronato. O risco de viés dos estudos foi classificado como alto, pois, apesar de todos os estudos terem sido ECR, com tamanhos de amostra importante, alguns dos principais domínios a serem avaliados, segundo os critérios da Cochrane, estavam ou comprometidos ou não foram adequadamente reportados. Entretanto, os achados foram consistentes entre os estudos, demonstrando a maior eficácia do ZOL em relação aos comparadores para os desfechos substitutos avaliados. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO Com base na estimativa de pacientes elegíveis de 2019 a 2023 e o custo de tratamento, foi possível estimar o cenário base do impacto orçamentário incremental da incorporação de ZOL no SUS após falha ao tratamento com bisfosfonatos orais. O resultado do cenário base foi de aproximadamente R$ 9,7 milhões no primeiro ano e de aproximadamente R$ 51 milhões ao longo dos 5 anos propostos após a incorporação. Após apreciação inicial do tema na 70ª Reunião da Conitec uma nova proposta de avaliação de impacto orçamentário foi sugerida e está apresentada nas considerações gerais deste relatório. AVALIAÇÃO ECONÔMICA A razão de custo efetividade incremental (RCEI) indica que o risedronato dominou o alendronato e o pamidronato, mas não o ácido zoledrônico, que foi mais efetivo que o risedronato, porém com maior custo. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO As pesquisas apontaram não haver medicamentos no horizonte tecnológico considerado na análise para o tratamento DPO. CONSIDERAÇÕES GERAIS Os estudos apontaram uma superioridade do ZOL em relação ao placebo, risedronato e pamidronato nos desfechos avaliados, além de vantagens no esquema de administração, visto que o medicamento é aplicado por via intravenosa uma vez ao ano. Na análise econômica realizada, observou-se a possibilidade de reavaliação do valor proposto para o ZOL, considerando seus diferentes tipos de apresentação (5mg e 4 mg). Após apreciação inicial do tema na 70ª Reunião da Conitec, diante das evidências de superioridade de eficácia do ZOL em relação aos outros bisfosfonatos foi proposta a sua inclusão para primeira linha de tratamento, juntamente com alendronato e risedronado, vinculada à uma nova avaliação de impacto orçamentário que foi realizada e apresentou uma estimativa de aproximadamente R$ 69,8 milhões no Cenário base de difusão de mercado após cinco anos de incorporação do ZOL 5 mg na primeira linha de tratamento de DPO. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC Os membros do Plenário da CONITEC, presentes em sua 70ª reunião ordinária, no dia 29 de agosto de 2018, indicaram que o tema seja submetido à consulta pública com recomendação preliminar favorável à incorporação no SUS do ácido zoledrônico como primeira linha de tratamento da Doença de Paget juntamente com alendronato e risendronato, já incorporados ao SUS. Considerou-se que as evidências de eficácia do ZOL nos desfechos avaliados pelos estudos apresentados neste relatório, mostraram superioridade do ZOL em relação aos outros bisfosfonatos. CONSULTA PÚBLICA A Consulta Pública nº 55 foi realizada entre os dias 16/10/2018 e 05/11/2018. Foram recebidas 80 contribuições, sendo 71 pelo formulário técnico-científico e 9 pelo formulário de experiência ou opinião de pacientes, familiares, amigos ou cuidadores de pacientes, profissionais de saúde ou pessoas interessadas no tema. Após apreciação das contribuições encaminhadas pela consulta pública o plenário manteve a recomendação da incorporação do ácido zoledrônico para o tratamento da doença de Paget, conforme Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas do Ministério da Saúde. DELIBERAÇÃO FINAL Aos 06 (seis) dias do mês de dezembro de 2018, reuniu-se a Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS ­ CONITEC, regulamentada pelo Decreto nº 7.646, de 21 de dezembro de 2011, e os membros presentes deliberaram por unanimidade recomendar a incorporação do ácido zoledrônico para o tratamento da doença de Paget, conforme Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas do Ministério da Saúde. Foi assinado o registro de deliberação nº 405/2018. DECISÃO Torna pública a decisão de incorporar o ácido zoledrônico para doença de Paget no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS. Dada pela Portaria nº 85 de 20 de Dezembro de 2018, publicada no Diário Oficial da União nº 245, seção 1, página 830.