Eficacia y seguridad de ibrutinib en el tratamiento de leucemia linfática crónica/linfoma linfocítico de células pequeñas en pacientes recaídos y refractariosa múltiples líneas de tratamiento

Año de publicación: 2017

INTRODUCCIÓN:

El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad del uso de ibrutinib para el tratamiento de leucemia linfática crónica/ linfoma linfocítico de células pequeñas en pacientes refractarios/recaídos (LLC/LLP-RR). La leucemia linfática o linfocítica crónica/ linfoma linfocítico de células pequeñas (LLC/LLP) es una neoplasia hematológica que se manifiesta por la presencia de linfocitos morfológicamente maduros en sangre periférica, médula ósea, ganglios linfáticos, bazo y otros tejidos, pero con características inmunológicas y moleculares diferentes a las de los linfocitos normales. La LLC y el LLP son manifestaciones distintas de una misma enfermedad, en donde el abordaje terapéutico es similar. A la fecha, la LLC/LLP se considera una enfermedad incurable, por lo que la mayoría de los pacientes eventualmente recaerán o serán refractarios al tratamiento inicial. En EsSalud, uno de los esquemas de tratamiento disponibles para LLC/LLP recaídos o refractarios es fludarabina, ciclofosfamida y rituximab (FCR), con buena respuesta en términos de sobrevida global y sobrevida libre de progresión. Adicionalmente se encuentran disponibles otros esquemas de quimioterapia y quimioinmunoterapia (por ejemplo, RCHOP, OFAR), con menor respuesta. Sin embargo, una proporción de pacientes recaerá o será refractario a estos esquemas, luego de lo cual, cuentan con limitadas opciones de tratamiento. En ese contexto, se han estudiado nuevas opciones de tratamiento para pacientes LLC/LLP recaídos o refractarios (LLC/LLP-RR), incluyendo al ibrutinib.

TECNOLOGIA SANITARIA DE INTERES:

Ibrutinib (Imbruvica®, Janssen) es un inhibidor irreversible de primera generación de la tirosina quinasa de Bruton (BTK, por sus siglas en inglés) tiene como mecanismo de acción inhibir el proceso de señalización del receptor de células B de manera irreversible que inhibe la proliferación de los linfocitos B y acelera la muerte de las células tumorales de la LLC. Imbruvica®, está disponible en cápsulas de 140 mg, con dosis recomendada para pacientes con LLC de 420 mg por día (3 cápsulas VO, una vez al día).

METODOLOGÍA:

Se llevó a cabo una búsqueda sistemática de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de ibrutinib en pacientes con LCC/LLP-RR. La búsqueda se inició revisando la información sobre el uso del medicamento de acuerdo con entidades reguladoras como la Food and Drug Administration (FDA), la European Medicines Agency (EMA) y la Dirección General de Medicamentos y Drogas (DIGEMID). Posteriormente, se revisaron las bases de datos de PubMed, TRIPDATABASE y www.clinicaltrials.gov. Adicionalmente, se realizó una búsqueda de evaluaciones de tecnologías y guías de práctica clínica en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud en general como The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), y especializadas en oncología como la NCCN, ESMO y ASCO.

RESULTADOS:

No se ha encontrado evidencia con respecto a la eficacia y seguridad de ibrutinib en comparación con mejor terapia de soporte en pacientes con LLC/LLP-RR. De hecho, la evidencia incluida en el presente dictamen evalúa la eficacia de ibrutinib en comparación con ofatumumab e indirectamente con idelalisib, ninguno de las cuales se encuentra disponible en el mercado peruano. A pesar de estas limitaciones, se incluyó por ser considerada por el equipo evaluador del IETSI como la única evidencia proveniente de ensayos clínicos disponible a la fecha para la evaluación de la eficacia y seguridad de ibrutinib en pacientes LLC/LLP- RR. Se encontró que las GPC de NCCN y ESMO recomiendan el uso de ibrutinib para pacientes LCC/LLP-RR. Por su parte, NICE también recomienda el uso de ibrutinib para pacientes con LLC-RR con al menos un tratamiento previo, sin embargo, cabe resaltar que lo hace condicional a un descuento confidencial por parte del fabricante. Asimismo, CADTH considera que, en el contexto canadiense, ibrutinib podría ofrecer mejora en la calidad de vida y beneficio clínico en los pacientes LLC-RR. No obstante, su recomendación final se realiza también condicional a la mejora de los costos del tratamiento en busca de optimizar la costo-efectividad de ibrutinib a un nivel aceptable. Todos estos documentos basan sus recomendaciones en la evidencia generada en el ensayo clínico fase III, el RESONATE. Por su parte, dos RS-MAs con comparaciones indirectas con otros medicamentos disponibles en mercados internacionales encontraron que al comparar indirectamente ibrutinib vs idelalisib y otros tratamientos recomendados por GPC mostró resultados similares o mejores a éstos. Estas RS-MAs también basaron sus hallazgos en el ECA RESONATE. El ECA fase III RESONATE se ha considerado como la mejor evidencia disponible a la fecha, aunque responde de manera indirecta para nuestra pregunta PICO de interés, pues usa como comparador a ofatumumab. Los resultados de dicho estudio muestran que en los pacientes con LLC previamente tratados (i.e. con al menos un tratamiento previo), ibrutinib comparado con ofatumumab mejora la sobrevida global (SG), sobrevida libre de progresión (SLP), y tasa de respuesta al tratamiento (TR), pero aumentaba la incidencia de eventos adversos. Así, se observaron eventos adversos de cualquier grado de severidad con ibrutinib en comparación con ofatumumab (99 % vs 98 %, respectivamente). A pesar de ello, no se encontraron mayores diferencias en las tasas de interrupciones del tratamiento por eventos adversos en los grupos ibrutinib y ofatumumab (4 % vs 4 %) ni en la ocurrencia de eventos fatales (5 % vs 4 %). En relación a los eventos adversos serios, el 42 % de los pacientes en el brazo de ibrutinib reportó al menos un evento adverso serio en comparación con un 30 % en el brazo de ofatumumab (valor p no reportado), que son los más severos y que ponen en riesgo la vida y salud física del paciente. Una limitación importante del ECA RESONATE es que para diferentes agencias de evaluación de tecnologías sanitarias el ofatumumab no es considerado un comparador apropiado para evaluar la eficacia de ibrutinib, pues su eficacia clínica como monoterapia, no ha sido demostrada en términos de SG ni SLP. Otra limitación del estudio RESONATE es que el tiempo de seguimiento es corto considerando que la LLC/LLP es una condición crónica e indolente. Las GPC y ETS elaboradas por agencias internacionales recomiendan ibrutinib en pacientes LLC-RR, basados en un único ECA fase III, el estudio RESONATE, en donde se observa beneficio clínico en términos de SG y SLP. Sin embargo, el estudio RESONATE tiene algunas limitaciones importantes que hace que aún se tenga incertidumbre acerca del beneficio neto de ibrutinib, especialmente a largo plazo. Además, el RESONATE presenta datos que plantea dudas acerca de la seguridad del ibrutinib. A ello, se suma el alto costo del medicamento, lo que en genera un amplio margen de incertidumbre acerca de la maximización de beneficios que puede ofrecer un sistema de salud. Sin embargo, en el contexto en el que se está proponiendo el uso de ibrutinib, los pacientes no disponen de mayores alternativas terapéuticas pues ya fallaron a múltiples terapias disponibles en EsSalud (i.e. como en los casos índice que inspiraron la presente solicitud que han recibido al menos dos líneas de quimioinmunoterapia y una de quimioterapia). Asimismo, ibrutinib ha mostrado lograr mayor probabilidad de sobrevida al año, lo cual es una meta clínica pues involucra un desenlace de alta relevancia desde la perspectiva del paciente.

CONCLUSIÓN:

El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación – IETSI aprueba el uso de ibrutinib en pacientes con LLC/LLP refractario y recaídos a dos líneas de tratamiento de quimioterapia, incluyendo al menos una línea de quimioinmunoterapia a base de fludarabina; según lo establecido en el Anexo N° 01. La vigencia del presente dictamen preliminar es de un año, la continuación de dicha aprobación estará sujeta a los resultados obtenidos de los pacientes que reciban este tratamiento, a los reportes de seguridad que puedan surgir durante farmacovigilancia activa, a nueva evidencia que pueda surgir en el tiempo y a un análisis farmacoeconómico.

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