INTRODUCCIÓN:

El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad del uso de ibrutinib para el tratamiento de LLC/LLP, en paciente adulto mayor frágil, no tributario a quimioinmunoterapia. La epidemiología y generalidades de la leucemia linfática crónica(LLC)/linfoma linfocítico de células pequeñas (LLP), se describe a detalle en el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N.° 058-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2017. Brevemente, en el Perú no existe data publicada con respecto a la frecuencia de esta enfermedad. No obstante, existen reportes locales donde se menciona una baja proporción de casos. Por otro lado, la edad promedio al momento de diagnóstico de esta neoplasia es de 70 años con una sobrevida global a los cinco años cercana al 80 %, la cual se ve disminuida en pacientes mayores de 75 años. TECNOLOGIA SANITARIA DE INTERÉS Se describe a detalle el mecanismo de acción de ibrutinib. Brevemente, este es una molécula pequeña, inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton (BTK), que se une de manera irreversible al residuo 481 de la BTK, así como a otros dominios que contienen un residuo de cisteína análogo. Así, este inhibe la proliferación de los linfocitos B acelerando la muerte de las células neoplásicas. Ibrutinib fue elaborado, patentado y comercializado originalmente por Pharmacyclics Inc y luego por el laboratorio Janssen de Johnson & Johnson, como Imbruvica®.

METODOLOGÍA:

Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad del uso de ibrutinib para el tratamiento de LLC/LLP, en paciente adulto mayor frágil, no tributario a quimioinmunoterapia. Esta búsqueda se realizó utilizando los meta-buscadores Translating Research into Practice (TRIPDATABASE) y National Library of Medicine (Pubmed-Medline). Adicionalmente, se realizó una búsqueda manual del listado de referencias bibliográficas de los estudios seleccionados a fin de identificar otros estudios que pudieran ser útiles para la presente evaluación. Por otro lado, se amplió la búsqueda revisando la evidencia generada por grupos internacionales que realizan revisiones sistemáticas (RS), evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC), tales como la Cochrane Group, The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), the Agency for Health care Research and Quality (AHRQ), The Scottish Medicines Consortium (SMC), y The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH). Esta búsqueda se complementó revisando publicaciones de grupos dedicados a la educación, investigación y mejora de la práctica clínica oncológica y hematológica dentro de América y Europa, como The National Comprehensive Cancer Network (NCCN), The American Society of Clinical Oncology (ASCO) y The European Society of Medical Oncology (ESMO), y The American Society of Hematology (ASH). Por último, se completó la búsqueda ingresando a la página web www.clinicaltrials.gov, para así poder identificar ensayos clínicos en elaboración o que no hayan sido publicados aún, y así disminuir el riesgo de sesgo de publicación.

RESULTADOS:

En la actualidad dentro de la institución no se realiza una prueba para diferenciar a los pacientes que presentan o no la mutación TP53 o deleción 17p, con lo cual el tratamiento brindando a los pacientes no es diferenciando según el estado de mutación. No obstante, la evidencia científica es presentada diferenciando la presencia o ausencia de la mutación TP53 o deleción 17p. Es por ello que la población de la pregunta PICO del presente dictamen incluyó a toda la población en general, incluyendo pacientes con presencia o ausencia de la mutación TP53 o deleción 17p. Con ello, se consideró toda la evidencia disponible para los pacientes con LLC/LLP en primera línea no tributarios a quimioinmunoterapia. Luego de una búsqueda sistemática y revisión de la evidencia en torno al uso de ibrutinib para LLC/LLP, se encontró que el objetivo del ensayo RESONATE-2 es el que se ajusta de manera más precisa con la pregunta PICO de interés del presente dictamen, es de notar que solo se incluyen a pacientes sin la mutación TP53 o la deleción 17p. Asimismo, el RESONATE-2 es parte de la evidencia utilizada tanto en las guías de práctica clínica, como en una de las ETS incluidas en el presente documento. Así en dicho ensayo no se pudo estimar las medianas de sobrevida global (SG) en el tiempo de duración del estudio. Si bien se observa que sí hubo una diferencia estadísticamente significativa en relación al hazard ratio (HR) de sobrevida libre de progresión (SLP) y SG, favoreciendo a ibrutinib, existen limitaciones importantes en relación a ambas medidas y desenlaces, tal como se describe de manera extensa en la discusión, con lo cual no se puede concluir que exista un beneficio en el uso de ibrutinib en relación a su perfil de eficacia. Adicionalmente, no existe un artículo donde se presente de manera detallada la evaluación y resultados del análisis de calidad de vida. Así, no ha sido posible hacer una valoración de la calidad y solidez de estos, más aún cuando se trata de un ensayo de etiqueta abierta donde existe un mayor riesgo de sesgo de resultados subjetivos, tal como lo es la calidad de vida. Por último, en el tiempo de seguimiento del ensayo se observó el doble de eventos adversos serios en el grupo de ibrutinib en comparación a clorambucil.

CONCLUSIÓN:

El Instituto de Evaluación de Tecnologías Sanitarias-IETSI no aprueba el uso ibrutinib para el tratamiento de leucemia linfática crónica (LLC)/linfoma linfocítico de células pequeñas (LLP), en paciente adulto mayor frágil, no tributario a quimioinmunoterapia.