INTRODUCCIÓN:

El presente informe expone la evaluación de la eficacia y seguridad de elosulfasa alfa en el tratamiento de pacientes con diagnóstico de mucopolisacaridosis IV A. La mucopolisacaridosis (MPS) tipo IVA es una enfermedad del depósito lisosomal hereditaria causada por la ausencia de la enzima Nacetylgalactosamine-6-sulfatase (GALNS), resultando en una deficiente degradación de los glicosaminoglicanos (GAGs), los cuales se acumulan en las células de varios tejidos y órganos, causando daño tisular progresivo. Esta enfermedad es progresiva y afecta a varios órganos. Los pacientes sufren de enfermedad respiratoria, anormalidades de las articulaciones y esqueléticas, perdida de la audición, opacificación de la córnea y enfermedad de las válvulas cardíacas. También sufren dolor, fatiga, pérdida progresiva de la resistencia y aumento de la dependencia de sillas de ruedas. La causa de muerte principalmente es la insuficiencia respiratoria. CNOLOGIA SANITARIA DE INTERÉS Elosulfasa Alfa Elosulfasa alfa (Vimizim, BioMarin) es una forma recombinante de la enzima Nacetylgalactosamine-6-sulfatase. El objetivo de su administración es el reemplazo de la enzima faltante en casos de MPS tipo IV A.

METODOLOGÍA:

Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de elosulfasa alfa en el tratamiento de pacientes con diagnóstico de mucopolisacaridosis IV A. Esta búsqueda se realizó utilizando los meta-buscadores Translating Research into Practice (TRIPDATABASE), National Library of Medicine (Pubmed-Medline) y Health Systems Evidence. Adicionalmente, se amplió la búsqueda revisando la evidencia generada por grupos internacionales que realizan revisiones sistemáticas (RS), evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC), tales como la Cochrane Group, The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), the Agency for Health care Research and Quality (AHRQ), The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) y The Scottish Medicines Consortium (SMC). Esta búsqueda se completó ingresando a la página web www.clinicaltrials.gov, para así poder identificar ensayos clínicos en elaboración o que no hayan sido publicados aún, y así disminuir el riesgo de sesgo de publicación.

RESULTADOS:

El estudio de extensión MOR-005 fue un estudio a mayor plazo (120 semanas) en el que los pacientes recibieron de forma abierta elosulfasa alfa. Este estudio fue incluido en la evaluación debido a su mayor duración, considerando que evaluaría desenlaces clínicos importantes que no pudieron ser captados en el estudio MOR-004 de menor duración. Sin embargo, los autores del estudio de extensión no describieron resultados en ninguno de estos desenlaces, limitándose sólo a presentar los resultados en el 6MWT y en la función respiratoria. Hasta las 120 semanas los resultados sugirieron que las diferencias en el 6MWT con el tratamiento eran sostenidas. En la población de intención a tratar (ITT), los pacientes tratados por 120 semanas con elosulfasa alfa 2 mg/kg/semana, la mediana del cambio en el 6MWT respecto al basal fue 30.7 ± 10.2 metros a las 72 semanas y 32.0 ± 11.3 metros a las 120 semanas. Por otro lado, no se observaron cambios significativos respecto a los valores basales, en la capacidad vital forzada. Así, en el único estudio disponible de mayor duración se observó una consistencia en la mejora del 6MWT, el cual es considerado un desenlace subrogado pero que su capacidad predictiva respecto a variables clave como la prolongación de la vida y mejora de su calidad aún permanece incierta. Con todo ello, con la información disponible a la fecha no se puede estimar el impacto de elosulfasa alfa en términos de morbilidad y calidad de vida comparada con cuidado estándar o placebo. Las evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS) consultadas de NICE y CADTH han hecho una recomendación a favor del uso de elosulfasa alfa, pero están condicionadas a importantes descuentos y acuerdos confidenciales en el precio de adquisición del medicamento con la industria fabricante de elosulfasa alfa. Ambas ETS coincidieron en señalar que la evidencia se resumía a un efecto estadísticamente significativo en la prueba de la caminata de 6 minutos a favor de elosulfasa alfa respecto al placebo, pero consideraron que se trata de un desenlace subrogado y que carece de información que lo correlacione de manera objetiva con desenlaces clínicos relevantes incluyendo la reducción del dolor, fatiga, progresión de la enfermedad, o la necesidad de intervenciones quirúrgicas; así como tampoco en desenlaces determinantes de la sobrevida del paciente, como la función pulmonar y cardiaca, ni tampoco en la calidad de vida del paciente. Por otro lado, los evaluadores de dichas ETS tuvieron acceso a información brindada por el fabricante que no está incluida en las publicaciones y que no fueron reveladas en sus ETS aduciendo que eran confidenciales o el fabricante había solicitado que se ocultaran. Así, las recomendaciones a favor del uso de elosulfasa alfa que las ETS emitieron se basaron en importantes descuentos al precio del medicamento acordados de manera confidencial, con ocultamiento de la información a la que tuvieron acceso, haciendo difícil la evaluación de toda la evidencia disponible. Respecto al perfil de seguridad de elosulfasa alfa comparado con placebo, se observó un incremento importante en el número de pacientes afectados con eventos adversos (EA) serios. Así, en el primer ensayo MOR-004, el 3.4 % de los pacientes del grupo placebo sufrieron un EA serios, comparado con el 15 % en los pacientes del grupo de elosulfasa alfa 2 mg/Kg/semana. Asimismo, se observó que elosulfasa alfa se asoció con descontinuación o interrupción de la infusión y con requerimiento de tratamiento médico (13 pacientes para elosulfasa alfa, 22.4 %, y ningún paciente de placebo). El estudio de mayor duración MOR005, se observó que el número de pacientes con EA serios se incrementó aún más, hasta alrededor del 40 % y 16 pacientes (9.2 %) descontinuaron el tratamiento con elosulfasa alfa. En el balance riesgo beneficio del uso de elosulfasa alfa en la MPS IV A, los eventos adversos relacionados al tratamiento parecen superar a los de beneficios, siendo que estos últimos permanecen inciertos. Esto es porque, elosulfasa alfa, a pesar de mostrar aumentar el 6MWT respecto a placebo, debido a la naturaleza subrogada de esta variable, aún se desconoce en mayor medida su efecto en desenlaces clínicos relevantes y determinantes de la progresión y mortalidad de la enfermedad. Asimismo, en el estudio de menor duración como en su extensión, se observó que los pacientes que usaron elosulfasa alfa sufrieron considerablemente más efectos adversos serios. Considerando que los efectos adversos serios se refieren a eventos que ponen en riesgo la vida del paciente o requieren hospitalización o producen incapacidad o daño permanente, una diferencia en estos eventos adversos de 3 % versus 40 % en el grupo placebo y elosulfasa alfa respectivamente, advierte un importante riesgo de daño asociado al uso de elosulfasa alfa.

CONCLUSIONES:

Dado que el balance neto riesgo-beneficio de este medicamento no es claro. quedando más bien una preocupación razonable que este balance no sea favorable para el paciente, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación-IETSI no aprueba el uso de elosulfasa alfa en pacientes con diagnóstico de mucopolisacaridosis IVA.