INTRODUCCIÓN:

El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de daclatasvir/sofosbuvir en pacientes adultos con infección crónica por el virus de la hepatitis C genotipo 3. La infección crónica por el virus de hepatitis C (VHC) es responsable de gran carga de enfermedad a nivel mundial. Anualmente. seregistran 185 millones de casos a nivel global, de los cuales alrededor de 704.000 pacientes fallecen principalmente debido a las complicaciones de la infección crónica. que incluyen cirrosis hepática y carcinoma hepatocelular. Adicionalmente. los pacientes pueden llegar a presentar falla hepática o requerir un trasplante hepático. - En el Perú, la prevalencia de infección crónica por el virus de hepatitis C no se conoce con exactitud; sin embargo. de acuerdo a algunos estudios no poblacionales realizados en el país se ha estimado entre 0.25 % a 1 % aproximadamente, con una tasa de mortalidad de 0.04 por 100 000 habitantes. Además, en Perú, los genotipos circulantes más frecuentes son los genotipos 1a.1b,2b y 3a. Específicamente en EsSalud, se conoce de reportes no publicados del Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins (HNERM) que aproximadamente el 7.5 % correspondería al genotipo 3. La infección por el virus de hepatitis C genotipo 3 presenta algunas particularidades con respecto a la historia natural de la enfermedad y al manejo terapéutico que se deben tener en cuenta. Así, por ejemplo, el genotipo 3 se encuentra asociado a una progresión rápida de fibrosis hepática. y esteatosis hepática que correlacionan con un alto nivel de replicación viral, así como, mayor riesgo de desarrollar carcinoma hepatocelular en comparación con otros genotipos. Por ello, los pacientes con infección con virus de la hepatitis C genotipo 3 requieren tratamiento de manera urgente. TECNOLOGIA SANITARIA DE INTERES Daclatasvir/Sofosbuvir son DAAs. Especificamente, daclatasvir corresponde a un ihnibidor NS5A del VHC que es una proteína no estructural del virus y sofosbuvir es un inhibidor análago de nucléosido NS5B. El mecanismo de acción de daclatasvir consiste en la ihibición de la replicación del RNA viral y del ensamblaje del virión al unirse a la NS5A; mientras que sofosuvubir inhibe al NS5B que es esencial para la replicación.

METODOLOGÍA:

Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de daclatasvir/sofosbuvir para el tratamiento de la infección por hepatitis C. Esta búsqueda se realizó utilizando los meta-buscadores Translating Research into Practice (TRIPDATABASE), National Library of Medicine (Pubmed-Medline) y Health Systems Evidence. Adicionalmente, se amplió la búsqueda revisando revisiones sistemáticas (RS), evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC), como la Cochrane Group, The National lnstitute for Health and Care Excellence (NICE), the Agency for Health Care Research and Quality (AHRQ). The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) y The Scottish Medicines Consortium (SMC). Adicionalmente se buscó en la OMS, y en grupos especializados en gastroenterología como la Asociación Americana para Estudio del Hígado/Sociedad Americana de Enfermedades Infecciosas (AASDL/IDSA. por sus siglas en inglés) y la europea (EASL).

RESULTADOS:

Las guías de práctica clínica (GPC) incluidas de la Organización Mundial de la Salud (OMS), European Association for the Study of Liver (EASL) y The American Association for the Study of Liver Diseases/Infectious Diseases Society of America (AASLD/IDSA). son consistentes en recomendar el esquema DCV/SOF como una alternativa para el tratamiento de pacientes con infección por VHC genotipo 3 con o sin tratamiento prévio. En la revisión sistemática (RS) identificada. Swallow E et al.. concluyen que DCV/SOF presenta alta eficacia (>95 %) y tolerabilidad mejorada en la población de pacientes con VHC genotipo 3. siendo la RVS a las 12 semanas estadísticamente mayor a la observada en los pacientes que recibieron IFNPEG/RBV (95.6 % vs 66.5 %). Cabe mencionar que. los estudios incluidos en la RS fueron de un solo brazo. sin grupo control. por lo que los estimados de eficacia carecen de comparador, y las comparaciones entre los esquemas fueron indirectas. A pesar de ello. las tasas altas de respuesta sugieren que el esquema DCV/SOF es eficaz en el tratamiento de VHC genotipo 3. A la fecha, no se han identificado ensayos clínicos aleatorizados (ECA) y controlados que evalúen la eficacia y seguridad de DCV/SOF en el tratamiento de pacientes con infección por el virus de la hepatitis C genotipo 3, con o sin tratamiento previo. Los ensayos encontrados no presentan grupo control, por lo que no corresponden a un alto nivel de evidencia. Nelson et al.. mostró que con el uso de DCV/SOF se alcanzó altas tasas de RVS tanto en pacientes no tratados previamente (naive) como en pacientes previamente tratados (90 % y 86 %, respectivamente). Adicionalmente. en dicho estudio. las tasas fueron mayores en pacientes sin cirrosis que en pacientes con cirrosis (96 % vs 63 %); y en pacientes catalogados como estadio de fibrosis F0-F3 (93 %) que como estadio F4 (70 °/0). Por otra parte. Leroy et al.. mostraron que el esquema DCV/SOF más ribavirina (RBV) por 12 o 16 semanas también resultó en una tasa de RVS alta (90 %) en pacientes infectados con VHC genotipo 3, con fibrosis avanzada o cirrosis. con o sin tratamiento previo. similar a las tasas observadas con el esquema DCV/SOF sin RBV reportadas por Nelson et al. Además. el esquema DCV/SOF con o sin RBV mostró un buen perfil de seguridad y tolerabilidad en ambos ECA con baja incidencia de eventos adversos serios (EAS) y sin muertes relacionadas al tratamiento. En general, los estudios realizados a la fecha en la población VHC genotipo 3 corresponden a ensayos sin comparador y de etiqueta abierta. por lo que los estimados están sujetos a alto riesgo de sesgo. y podrían sobreestimar el beneficio de los antivirales de acción directa y subestimar potenciales efectos dañinos. Sin embargo, la magnitud del efecto encontrado en los estudios es bastante grande, cercana al 100 % (>90 %). y. en comparaciones indirectas, ha mostrado además tasas de respuesta muy superiores a la que ofrece el esquema IFN/RBV (-65 °/0). Adicionalmente. seobserva un buen perfil de seguridad del esquema DCV/SOF. y que este es mejor al brindado por el esquema IFN-PEG/RBV. En este punto cabe agregar que, la falta de precisión en la evidencia más el costo elevado del tratamiento resultan en la necesidad de una evaluación de costo-efectividad que tome en consideración el contexto local, con la finalidad de complementar la decisión del presente dictamen preliminar.

CONCLUSIONES:

El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación - ETS! aprueba el uso de daclatasvir/sofosbuvir para el tratamiento en primera o segunda línea de la infección crónica por hepatitis C, genotipo 3 con fibrosis F2 - F3 y sin cirrosis; según lo establecido en el Anexo N° 01. La vigencia del presente dictamen preliminar es de dos años, la continuación de dicha aprobación estará sujeta a los resultados obtenidos de los pacientes que reciban este tratamiento, a los reportes de seguridad que puedan surgir durante la farmacovigilancia activa. lanueva evidencia que pueda surgir en el tiempo y a un análisis farmacoeconómico.