INTRODUCCIÓN:

La falla cardíaca o insuficiencia cardíaca con fracción de eyección disminuida, muestra la presencia de signos y síntomas de fracción de eyección ventricular izquierda menos al 40 % (aunque el punto de corte varía entre 535 % a 40 % o 5.45 %). El curso de esta condición incluye periodos estables e inestables de síntomas y signos de la enfermedad que requieren tratamiento farmacológico y hospitalización. El tratamiento indicado para el manejo de falla cardiaca con fracción de eyección disminuida son los inhibidores de la encima convertidora de angiotensina (IECA) o los antagonistas de receptores de angiotensina II (ARA II), los cuales se encuentran dentro del Petitorio Farmacológico de EsSalud. En EsSalud, se tienen pacientes que reciben tratamiento sólo con IECA o sólo con ARA II a dosis máximas tolerables sin presentar falla terapéutica, además de otros fármacos que ayudan al control de falla cardiaca como parte de la terapia óptima. De hecho, los pacientes que hayan recibido dosis máximas tolerables de terapia optima con uno de los dos grupos farmacológicos IECA o ARA II podrían recibir una línea de tratamiento subsecuente con un medicamento del otro grupo farmacológico (IECA o ARA II) disponible en el Petitorio Farmacológico de EsSalud. TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS El medicamento sacubitrilo/valsartán (LCZ696) tiene un efecto en el sistema reninaangiotensina-aldosterona. El mecanismo de acción consiste en inhibir el sistema reninaangiotensina-aldosterona. Por un lado, a través del metabolito activo de sacubitrilo, se inhibe la neprilisina, la cual tiene un efecto en promover la vasodilatación, natriuresis y diuresis, aumento de la tasa de filtración glomerular y flujo sanguíneo renal, inhibición de la liberación de renina y aldosterona, reducción de actividad simpática y efectos antihipertróficos y antifibróticos. Por otro lado, el metabolito de valsartán bloquea el receptor de angiotensina tipo 11-1, el cual tiene un efecto vasopresor y regula la secreción de aldosterona (FDA). Así, este medicamento pertenece al grupo de inhibidores de receptores de neprilisina-angiotensina (IRNA).

METODOLOGÍA:

Se llevó a cabo una búsqueda sistemática de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de sacubitrilo/valsartán en pacientes con insuficiencia cardíaca CF II-IV, fracción de eyección disminuida, sintomático, y terapia médica óptima. La búsqueda se inició revisando la información sobre el uso del medicamento de acuerdo con entidades reguladoras como Food and Drug Administration (FDA, European Medicines Agency (EMA), Dirección General de Medicamentos y Drogas (DIGEMID), Organización Mundial de la Salud (OMS). Se realizó tanto una búsqueda sistemática como una búsqueda manual en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud que elaboran guías de práctica clínica descritas a continuación National Guideline Clearinghouse (NGC), National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Scottish Medicines Consortium (SMC), Haute Authorité de Santé (HAS), Institute for Clinical and Economic Review (ICER).

RESULTADOS:

La evidencia de mayor calidad disponible se encuentra sustentada en un único ensayo clínico aleatorizado (ECA), el PARADIGM-HF de Mc Murray et al., 2014; estudio sobre el cual se basan las recomendaciones de todas las guías de práctica clínica (GPC) y ETS mencionadas. Este ECA, fase III, doble ciego, evaluó la superioridad de sacubitrilo/valsartán frente al enalapril (IECA), siendo la población de estudio pacientes que toleraron el IECA a dosis óptimas previamente a la aleatorización a los grupos de comparación. Por lo tanto, este estudio responde únicamente a la comparación entre sacubitrilo/valsartán y un IECA, por lo que responde parcialmente a la pregunta PICO de interés, ya que no contempla el escenario de uso de previo de un ARA II a dosis óptimas tolerables. El estudio PARADIGM-HF cuenta con varias limitantes metodológicas que hace difícil la interpretación de los resultados de eficacia. PARADIGM-HF es un ensayo truncado, que fue terminado tempranamente, sin un reporte preciso de la duración de sus fases, especialmente de la fase aleatorizada. Aunque este estudio encuentra resultados de superioridad del sacubitrilo/valsartán sobre el enalapril para los desenlaces de eficacia reportados (co-primario, muerte cardiovascular, muerte por cualquier causa, y hospitalizaciones), éstos han sido reportados sin mencionar a qué punto del seguimiento corresponden. Así, se desconoce cuáles fueron las medianas de tiempo-a-evento para todos los desenlaces de eficacia, lo que dificulta la interpretación de los resultados. Debido a que los ECA truncados tempranamente, como el PARADIGM-HF, tienen un alto riesgo de sobreestimar sus resultados, el equipo técnico del 'ETS' calculó el riesgo relativo (RR) de no continuar en el estudio para todos los desenlaces de eficacia, los cuales incluyen los eventos ocurridos, así como la pérdida de seguimiento de pacientes, y constituyen un buen indicador de la efectividad general del medicamento. Se realizó un ajuste por sobreestimación de resultados en estudios truncados y por múltiples comparaciones, según lo especificado a priori en el protocolo del estudio. Los resultados de muerte por cualquier causa y muerte por causa CV perdieron significancia estadística con el ajuste del alfa por múltiples comparaciones. Con respecto al ajuste del 29 % por sobreestimación en estudios truncados, para todos los desenlaces, se evidenció que los resultados perdieron significancia estadística. Con respecto a la comparación sacubitrilo/valsartán y ARA II, a la fecha no se ha encontrado evidencia disponible para su evaluación. Por lo tanto, no es posible conocer si sacubitrilo/valsartán cuenta con mayor eficacia y mejor perfil de seguridad que ARA II. Siendo así, se espera que se lleven a cabo ensayos clínicos de dicha comparación. Los especialistas manifestaron que sacubitrilo/valsartán, tiene un mecanismo de acción que supondría una mejora en la sintomatología clínica del paciente superior a la obtenida con IECA o ARA II. En PARADIGM-HF, se midió la calidad de vida en base al cambio del puntaje Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) el cual, al igual que la clase funcional NHYA, muestra la severidad de las limitaciones físicas asociadas a la insuficiencia cardiaca. El cambio promedio fue una diferencia de 1.64 puntos entre ambos grupos de comparación en una escala de 100 puntos (IC95 % [0.63 - 2.65], p= 0.001). Llama la atención que se haya encontrado significancia estadística dada una magnitud de diferencia tan pequeña con respecto al puntaje total de la escala utilizada, es posible que esto se deba a que se calculó un tamaño muestral grande para la variable principal de interés (>4000 pacientes por grupo), así, este hallazgo no está reflejando una mejoría clínicamente relevante en la calidad de vida de los pacientes que recibieron sacubitrilo/valsartán en comparación con IECA. Es importante resaltar además que este cambio se reportó para el tiempo desde el inicio hasta el octavo mes, a pesar de que el estudio tuvo una duración mayor, sugiriendo un reporte selectivo de los resultados.

CONCLUSIONES:

No existen argumentos técnicos que permitan sustentar un claro beneficio clínico neto de sacubitrilo/valsartán superior a IECA o ARA II para desenlaces clínicamente relevantes como mortalidad por cualquier causa, calidad de vida, hospitalizaciones, y mortalidad CV. Siendo así, se espera que los resultados finales de estudios como el PARADIGM-HF y la realización de otros ensayos aplicados a la población de interés con buen diseño y mayor tiempo de seguimiento, permitan disponer de evidencia sólida que pueda respaldar el uso de sacubitrilo/valsartán frente a IECA o ARA II en una población de pacientes cardiológicos tan específica como la incluida en la pregunta PICO del presente dictamen. Por lo expuesto, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI) no aprueba el uso de sacubitrilo/valsartán en pacientes con insuficiencia cardíaca CF II-IV, fracción de eyección disminuida, sintomático, y que hayan recibido terapia médica óptima.