Eficacia y seguridad de secukinumab en el tratamiento de espondilitis anquilosante activa con respuesta inadecuada a tratamiento con etanercept, infliximab y adalimumab

Año de publicación: 2018

INTRODUCCIÓN:

La espondilitis anquilosante (EA) es una enfermedad articular inflamatoria crónica que pertenece al grupo de artropatías seronegativas. Se presenta con mayor frecuencia entre los 16 y 35 años. Clásicamente afecta la columna vertebral, pero puede ocurrir una artritis aguda transitoria de articulaciones periféricas en el 50 % de los pacientes y afectar los ojos, pulmones, corazón o riñones. El diagnóstico de EA se basa en manifestaciones clínicas y criterios radiográficos. Los criterios modificados de New York 1984 y el Assessment of SpondyloArthritis International Society (ASAS) son los más usados para diagnosticar EA. Luego del diagnóstico es indispensable evaluar el grado de actividad de la EA. Así, el BASDAI (sigla del inglés Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) junto con el ASDAS (sigla del inglés Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score) son escalas de referencia para valorar el grado de inflamación de la EA. Asimismo, se recomienda evaluar el impacto de la enfermedad en la calidad de vida, para lo cual se han utilizado diversos instrumentos, entre los que se incluyen cuestionarios específicos como el Ankylosing Spondylitis Quality of Life (ASC2oL). El Petitorio Farmacológico de EsSalud cuenta con antiinflamatorios no esteroideos, fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FARME) y terapias biológicas para el tratamiento de la EA como los anti-TNF. No obstante, algunos pacientes que presentan falla al tratamiento con tres anti-TNF (etanercept, infliximab y adalimumab) pueden requerir nuevas alternativas terapéuticas. Secukinumab es un anticuerpo monoclonal recombinante, íntegramente humano, selectivo a la interleuquina 17 A que ha sido autorizado para su comercialización en los Estados Unidos por la Administración de Drogas y Medicamentos, y en Europa por la Agencia Europea de Medicamentos para el tratamiento de pacientes con espondilitis anquilosante, artritis psoriásica y psoriasis en placa.

OBJETIVO:

El objetivo de la presente evaluación de tecnología sanitaria fue evaluar la eficacia y seguridad del uso de secukinumab en el tratamiento de espondilitis anquilosante activa con respuesta inadecuada al tratamiento con etanercept, infliximab y adalimumab.

METODOLOGÍA:

En el presente dictamen se incluye la revisión de la literatura publicada a la fecha (incluyó alertas diarias de PubMed sobre nuevas publicaciones) y la síntesis de resultados con respecto al uso de secukinumab según la pregunta PICO formulada. Se incluyeron una guía de práctica clínica (GPC), cuatro evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS), un ensayo clínico aleatorizado (ECA) fase III (MEASURE 2), el cual ha sido considerado como la evidencia central del presente dictamen, y un estudio observacional derivado del MEASURE 2.

RESULTADOS:

El estudio MEASURE 2 es de fase III, aleatorizado, y de doble ciego, que comparó el uso de secukinumab en dos diferentes dosis (150 mg o 75 mg) vs. placebo con un 39 % de pacientes en cada grupo que tenían el antecedente de respuesta inadecuada a un anti-TNF. Los desenlaces del estudio fueron medidos a la semana 16 y se obtuvo un promedio de cambio en el BASDAI (desenlace de interés para la pregunta PICO) de -2.19 ± 0.25 con secukinumab a dosis de 150 mg, y -0.85 ± 0.25 con placebo (p<0.001), cifra que no alcanzó reducir el 50 % del valor inicial (6.6 ± 1.5) para ser considerado como una respuesta adecuada al tratamiento. La evaluación de la calidad de vida mediante el SF-36 componente físico (no se utilizó una escala multidimensional) mostró diferencias significativas comparadas con placebo, y el ASQoL encontró un cambio promedio respecto al basal de -4.00 ± 0.53 en pacientes tratados con secukinumab 150 mg vs. -1.37 ± 0.53 de pacientes tratados con placebo. Finalmente, el perfil de seguridad con resultados a las 16 semanas, no mostró diferencias significativas entre secukinumab y placebo. Un estudio observacional, con seguimiento de los pacientes del estudio MEASURE 2 a las 156 semanas, reportó un 9 % de participantes que no continuaron con el tratamiento debido a los eventos adversos relacionados con el tratamiento y un 6 % lo hicieron por falta de eficacia en el grupo que recibió secukinumab 150 mg. Los eventos adversos de especial interés que se reportaron fueron infecciones e infestaciones graves (1.5 %), enfermedad de Crohn (0.6 %), colitis ulcerativa (0.6 %), e infecciones candidiásicas (1.0 %). Las ETS realizadas por agencias internacionales de evaluación de tecnologías sanitarias consideran a secukinumab como una opción terapéutica en pacientes que no responden adecuadamente a la terapia convencional sin especificar el número de anti-TNF con respuesta inadecuada, y condicionan el uso de secukinumab a una reducción en el precio del producto que mejore su costoefectividad. En síntesis, los resultados del estudio MEASURE 2 incluyen a un 40 % de pacientes con respuesta inadecuada a no más de un anti-TNF, por lo cual este estudio no permite responder a la pregunta PICO del presente dictamen que incluye una población con respuesta inadecuada hasta tres anti-TNF (etanercept, infliximab y adalimumab). Adicionalmente a ello, el estudio MEASURE 2 presenta limitaciones entre las cuales se incluyen: un tiempo de seguimiento demasiado corto (16 semanas), la medición de eficacia sobre un desenlace primario (ASAS20) que no ha sido previamente validado y no es el recomendado por las guías de práctica clínica o evaluaciones de tecnología sanitaria, la medición de la calidad de vida basada únicamente en el componente físico del SF-36 sin incluir todos los componentes del mismo, y un intervalo de confianza cuyo límite inferior se encuentra por debajo del límite de la significancia clínica en la escala BASDAI (reducción en dos o más unidades) respecto al pretratamiento.

CONCLUSIONES:

A la fecha no se dispone de evidencia que sugiera que secukinumab es un tratamiento más eficaz que placebo o la mejor terapia de soporte, luego de una respuesta inadecuada a una tercera línea de tratamiento con anti-TNF en pacientes con EA activa severa. En la actualidad, la evidencia más cercana a la población incluida en la pregunta PICO del presente dictamen, es el estudio MEASURE 2, el cual incluyó un subgrupo de pacientes con EA previamente tratados con no más de un anti-TNF (sin especificar cuáles fueron los anti-TNF administrados) y que recibieron tratamiento con secukinumab a la dosis autorizada para comercialización. El estudio MEASURE 2 es de fase III, aleatorizado, y de doble ciego, que comparó el uso de secukinumab a dosis de 150 mg o 75 mg, vs. placebo. Aproximadamente, un 39 % de pacientes en cada grupo tenían el antecedente de respuesta inadecuada a un anti-TNF. Los desenlaces del estudio fueron medidos a la semana 16 y se obtuvo un promedio de cambio en el BASDAI de -2.19 ± 0.25 con secukinumab a dosis de 150 mg, y -0.85 ± 0.25 con placebo (p <0.001), cifra que no alcanzó reducir el 50 % del valor inicial (6.6 ± 1.5) para ser considerado como una respuesta adecuada al tratamiento. Asimismo, el estudio evaluó la calidad de vida mediante el SF-36 componente físico en vez de una escala dimensional que permita evaluar no solo la mejoría en los síntomas o función física. Por su parte el ASQoL encontró un cambio promedio respecto al basal de -4.00 ± 0.53 en pacientes tratados con secukinumab 150 mg vs. -1.37 ± 0.53 de pacientes tratados con placebo, sin embargo, no se puede establecer si esta diferencia se mantiene en el tiempo considerando que el estudio prescindió del grupo control luego de las 16 semanas de tratamiento. En lo que respecta al perfil de seguridad, el estudio MEASURE 2 con resultados a las 16 semanas, no mostró diferencias significativas entre secukinumab y placebo. La continuidad del seguimiento de los pacientes del MEASURE 2 a las 156 semanas reporta que los pacientes que recibieron secukinumab 150 mg no continuaron con el tratamiento debido a los eventos adversos relacionados con el tratamiento (9 %) o por falta de eficacia (6 %). Los eventos adversos de especial interés que se reportaron fueron infecciones e infestaciones graves (1.5 %), enfermedad de Crohn (0.6 %), colitis ulcerativa (0.6 %), e infecciones candidiásicas (1.0 %). Con respecto a las principales limitaciones del estudio MEASURE 2, se debe tener en cuenta el tiempo de seguimiento demasiado corto (16 semanas) para una enfermedad crónica, la evaluación de la eficacia sobre un desenlace primario (ASAS20) que no es el recomendado por las GPC o ETS para el seguimiento (BASDAI), la medición de la calidad de vida basada únicamente en el componente físico del SF-36 sin incluir todos los demás componentes que podrían influir en los resultados y un intervalo de confianza cuyo límite inferior está por debajo del cambio promedio recomendado en la escala BASDAI (reducción en dos o más unidades) respecto al pretratamiento según lo recomendado por las GPC y ETS incluidas en el presente dictamen. Siendo así, no existen argumentos técnicos que permitan sustentar un beneficio neto de secukinumab aún contra placebo, sobre desenlaces clínicos de relevancia para el paciente con EA activa con respuesta inadecuada a anti-TNF, tales como, una reducción del 50% en la puntuación del valor pre-tratamiento o en dos o más unidades en el BASDAI, y una reducción en la escala análoga visual de dolor de espalda de 2 cm o más, luego de 16 semanas de tratamiento. En tal sentido, no se tiene certeza de los beneficios que se obtendrían frente a otras alternativas, por lo que, el uso prolongado de secukinumab hace que se presente como una tecnología sanitaria con un perfil de costo-oportunidad incierta para sistemas públicos de servicios de salud como el nuestro. Por lo expuesto, y dada la falta de evidencia respecto a su beneficio clínico, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación-IETSI no aprueba el uso de secukinumab en el tratamiento de espondilitis anquilosante activa con respuesta inadecuada al tratamiento con etanercept, infliximab y adalimumab.

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