Eficacia y seguridad de l-carnitina en pacientes con diagnóstico de deficiencia primaria sistémica de carnitina

Año de publicación: 2018

ANTECEDENTES:

La carnitina o 3-hidroxi-4-trimetilaminobutirato es un aminoácido sintetizado en el tejido muscular, renal y hepático a partir de los aminoácidos L-lisina y Lmetionina y presente en los alimentos como levocarnitina o L-carnitina. Tiene la función de transportar ácidos grasos de cadena larga a través de la membrana interna de las mitocondrias permitiendo su 8-oxidación, activando el ciclo de Krebs y formando adenosin trifosfato (ATP). Además, modula el nivel intracelular de los grupos acilos, como acetil-CoA, uniéndose y formando acetil-carnitina facilitando la excreción renal de los grupos acilos. El transportador catión orgánico u "organic cation transporter novel 2 camitine"(OCTN2) es el principal regulador del nivel de carnitina en el cuerpo, ubicado en la membrana celular y encargado de mantener una gradiente elevada en los tejidos como el hígado, el corazón, los riñones y el músculo esquelético. La deficiencia primaria sistémica de carnitina o "systemic primary carnitine deficiency' (CDSP), es un desorden que consiste en la disminución en la afinidad de los transportadores OCTN2 por la carnitina, ocasionando una inadecuada oxidación de los ácidos orgánicos (principalmente los ácidos grasos), una reabsorción renal tubular deficiente de carnitina y un menor ingreso de carnitina al hígado estimulando la cetogénesis, generando hipoglicemia hipocetósica, síntomas neurológicos (irritabilidad, letargia, fatiga y hasta retardo mental), debilidad del músculo esquelético, y cardiomiopatías que pueden conllevar arritmias y hasta muerte súbita. Los casos de CDSP tienen una baja prevalencia, aproximada de 1:50 000 en los Estados Unidos de América, de 1:40 000 en Japón, y de 1:1300 en las islas de Faroe. En el Perú no existen registros oficiales, pero por referencia de la médica especialista en genética de la institución se estima que en EsSalud se detectan aproximadamente 1 caso por año. Actualmente en EsSalud no se cuenta con un tratamiento para la CDSP, motivo por el cual se está solicitando L-carnitina como suplemento nutricional para el manejo de los pacientes con CDSP. Así, el objetivo del presente dictamen preliminar fue evaluar la eficacia y seguridad de L-carnitina en pacientes con CDSP.

OBJETIVO:

El objetivo del presente dictamen preliminar fue evaluar la eficacia y seguridad de L-carnitina en pacientes con CDSP.

METODOLOGIA:

Basado en la revisión de estudios disponibles hasta junio de 2018, se han encontrado estudios de bajo nivel de evidencia respecto al uso de L-carnitina para el manejo de pacientes con CDSP. Dada la baja frecuencia de casos de CDSP no ha sido posible realizar ensayos clínicos aleatorizados. Así, la evidencia identificada consiste en una guía de práctica clínica (GPC) de baja calidad y dos estudios descriptivos.

TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS:

L-CARNITINA La L-carnitina (CARNITOR ®, Sigma-Tau Pharmaceuticals Inc.) es una molécula transportadora de ácidos grasos de cadena larga ubicado en la membrana interna de la mitocondria, y así permite la oxidación, y por tanto la producción de energía, básicamente en el tejido muscular esquelético y cardiaco. Es una sustancia producida naturalmente, en cantidad mínimas, que participa en el metabolismo de energía en los mamíferos. La L-carnitina se encuentra aprobada por la Administración de Alimentos y Drogas (FDA, por sus siglas en inglés) para el tratamiento de CDSP, la cual se puede presentar con episodios recurrentes de encefalopatía similar al síndrome de Reye, hipoglicemia hipocetótica, hipotonía y debilidad muscular. Del mismo modo, se encuentra indicado en caso de deficiencia secundaria de carnitina debido a un error innato del metabolismo de carnitina (FDA 2006). De acuerdo con la FDA, la dosis en adultos es 990 mg en 2 a 3 dosis diarias y la dosis en infantes y niños es 50 — 100 mg/kg/día en varias dosis, hasta un total de 3 g/día, teniendo en cuenta que la dosis exacta depende de la respuesta clínica (FDA 2006). La L-carnitina no presenta contraindicaciones, mientras que los eventos adversos consisten en incremento de la motilidad gastrointestinal, diarrea, malestar intestinal, olor a pescado del aliento y gases intestinales. Se ha descrito un incremento en la frecuencia de convulsiones en pacientes con antecedente de haber presentado actividad convulsiva.

RESULTADOS:

La GPC elaborada por la Federación Europea de Sociedades de Neurología (EFNS, por sus siglas en inglés) refiere que la suplementación con L-carnitina corrige la cardiomiopatía y demás signos clínicos del desorden metabólico, por lo que recomienda indicar L-carnitina (100 a 600 mg/kg/día), ajustando la dosis para obtener niveles plasmáticos de carnitina lo más cercano a los valores normales. La GPC refiere que sustenta su recomendación en opinión de expertos y en reporte de casos como el estudio de Tein et al., 1990. El estudio de Tein et al., 1990 reporta 4 casos de niños con CDSP presentando hipotonía congénita, atrofia muscular, cardiomiopatía dilatada progresiva, hígado graso, somnolencia e hipoglicemia. Al iniciar el tratamiento con L-carnitina, si bien el nivel de carnitina plasmático se eleva, pero sin llegar a niveles normales, se aprecia una recuperación clínica de los pacientes, principalmente a nivel cardiaco, motor y cognitivo. Esta discordancia entre el nivel plasmático y la mejoría clínica es discutida en el estudio y se atribuye a la función de la carnitina en unirse a los metabolitos de las cadenas largas de acil-CoA, disminuyendo la toxicidad de sus metabolitos y evitando la cetoacidosis. Por otro lado, el estudio de Rasmussen et al., 2014, que evaluó una cohorte de 72 pacientes adultos con CDSP, reportó un incremento promedio en el nivel plasmático de carnitina de 6.1 pmo1/1 a 15.1 pmo1/1 dentro de los 50 días de tratamiento con L-carnitina, siendo esta diferencia estadísticamente significativa (p<0.01). Al comparar las evaluaciones ecocardiográficas iniciales con las obtenidas a los 638 días de tratamiento, ningún paciente presentó alteraciones en las medidas ecocardiográficas ni signos de arritmias serios. Al inicio del estudio, los pacientes no presentaban síntomas serios, pero si fatiga y palpitaciones, lo cual fue reportado al inicio del estudio en el 43 % de los pacientes, y en el 12 % a los 351 días de tratamiento, siendo esta diferencia estadísticamente significativa (pp<0.001). Mientras que el 46 % de los pacientes manifestó presentar eventos adversos como olor corporal a pescado, incremento en el peso corporal o molestias intestinales. Es así como este estudio responde a la pregunta PICO y muestra los beneficios del empleo de L-carnitina, al elevar el nivel plasmático de carnitina, lo que se traduce en una reducción de la sintomatología de CDSP como fatiga, palpitaciones, así como la ausencia de cardiomiopatías estructurales y arritmias, alteraciones de la función cardiaca propias de la evolución de la enfermedad. Adicionalmente, se debe entender la necesidad de mantener un nivel plasmático de carnitina lo más cercano posible a valores normales (25 - 50 pM), para permitir que la carnitina participe en el proceso metabólico de 13-oxidación de ácidos grasos, dado que la afinidad del transportador OCTN2 se encuentra disminuido. Asimismo, la concentración plasmática normal de carnitina evita la cetoacidosis al juntarse la carnitina con los acil-CoA libres que migran al hígado, donde son convertidos en cuerpos cetónicos, esto con la intención de brindar una fuente de energía alternativa dado que el acil-CoA no ingresa directamente a las mitocondrias, justo por la deficiencia de la concentración de carnitina. Y, para compensar la falta de reabsorción tubular y por tanto la pérdida renal de la carnitina. Es así, como se regulan los niveles de acetilcolina y por ende la generación de cuerpos cetónicos y la cetoacidosis, lo que generan la presentación de síntomas neurológicos (fatiga, convulsiones y hasta retardo mental) y cardiomiopatías (arritmias, cambios estructurales, muerte súbita).

CONCLUSIONES:

asado en la revisión de la evidencia disponible hasta junio 2018 con respecto al uso de L-carnitina en pacientes con diagnóstico de CDSP, se ha encontrado una GPC y dos estudios descriptivos de reporte de casos. Con respecto a la GPC, ésta recomienda el uso de L-carnitina, junto con una dieta baja en grasas y alta en carbohidratos para los pacientes con CDSP, basándose en un reporte de casos donde se muestra que la administración de L-carnitina incrementa el nivel plasmático de carnitina, genera la desaparición de la mayoría de los síntomas ocasionados por la CDSP, sin generar eventos adversos serios. Los estudios de reporte de casos muestran que los pacientes diagnosticados con CDSP y reciben L-carnitina muestran una mejoría evidente en su sintomatología, especialmente las ocasionadas por cardiomiopatías, alteración de la función motora y cognitiva. También analizaron el nivel de carnitina, el cual a nivel de plasma e hígado se eleva desde niveles casi indetectables a valores cercanos a los normales, mientras que en el tejido muscular permanece en valores bajos. Asimismo, los reportes de casos evaluaron mediante biopsias de fibroblastos dérmicos y demostraron que existe una disminución de la afinidad de los transportadores de carnitina, explicando los niveles bajos en los tejidos a pesar del suplemento de Lcarnitina. Para ello, también demostraron que el suplemento de L-carnitina eleva los niveles de carnitina, en plasma e hígado, pero también hay una excreción renal incrementada, mientras que al suspender el suplemento de L-carnitina ocasiona la reducción inmediata de carnitina plasmática, manteniéndose una excreción renal elevada. Aunado a esta evidencia, se debe tener en cuenta que existe un consenso por parte de los expertos sobre la indicación de L-carnitina como tratamiento para la CDSP, la cual se basa justamente en los reportes de casos y en el entendimiento de la fisiopatología del CDSP donde la suplementación con L-carnitina tiene la finalidad de compensar la falta de reabsorción tubular, y por tanto la pérdida renal de la carnitina. Asimismo, tiene la finalidad de normalizar la concentración plasmática de carnitina, que no sólo permitiría una [3-oxidación limitada de ácidos grasos, sino que se une a los acil-CoA libres que migran al hígado evitando la formación de cuerpos cetónicos, que al acumularse en el cuerpo genera una toxicidad y el consecuente desencadenamiento de la sintomatología cardiaca, motora y cognitiva. La evidencia encontrada no permite aclarar la incertidumbre sobre la eficacia del uso de L-carnitina en los pacientes con CDSP. Sin embargo, al ser la CDSP una enfermedad rara, sin alternativa terapéutica en EsSalud, y presentando la Lcarnitina un buen perfil de seguridad, un costo inferior a los 400 soles anuales, y al esperarse un paciente nuevo anual, no constituiría una carga financiera a la institución al no presentar un perfil de costo-oportunidad desfavorable. Por lo expuesto, el Instituto de Evaluaciones de Tecnologías en Salud e Investigación — IETSI aprueba el uso de L-carnitina en pacientes con diagnóstico de CDSP, según lo establecido en el Anexo N.° 1. La vigencia del presente dictamen preliminar es de un año a partir de la fecha de publicación.

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