CONTEXTO:

El buflomedil comenzó a comercializarse en el año 1974, para el tratamiento sintomático de la claudicación intermitente causada por la obstrucción de las arterias de los miembros inferiores. En 2006, el Ministerio de Salud francés tomó una serie de medidas, basadas en las investigaciones realizadas por las áreas de farmacovigilancia, que revelaron casos graves asociados al uso de buflomedil, tales como trastornos neurológicos (mioclonía, convulsiones y estado epiléptico) y cardiovasculares (hipotensión, trastornos del ritmo y paro cardíaco), uso inapropiado (incumplimiento de la indicación y/o contraindicaciones, inadecuada dosificación, uso en pacientes con insuficiencia renal) y casos de intoxicación voluntaria, principalmente en adultos jóvenes. TECNOLOGÍA IFA BUFLOMEDIL Código ATC C04AX20 Categoría Terapéutica vasodilatador periférico. El buflomedil es un vasodilatador que aumenta el flujo sanguíneo en el cerebro y otras partes del organismo. Está indicado en el tratamiento de -Los síntomas de la arteriopatía oclusiva periférica (AOP en estadio II) que genera claudicación intermitente; -Fenómeno de Raynaud, que es una afección causada por espasmos vasculares desencadenados por bajas temperaturas o emociones fuertes que bloquean el flujo sanguíneo a las extremidades, orejas y nariz; -Accidente Cerebro Vascular Isquémico (ACVI).

OBJETIVO:

Evaluar la seguridad y eficacia del buflomedil para el tratamiento del accidente cerebrovascular isquémico, la claudicación intermitente y el fenómeno de Raynaud. BÚSQUEDA Y ANÁLISIS DE LA EVIDENCIA CIENTÍFICA Se realizó una búsqueda en MEDLINE, NICE, INHATHA, Portal salud Madrid, BIREME, Universidad York, PROSPERO, EPISTEMONIKOS, Brisa, LILACS, Trip, Base de datos ensayos clínicos OMS, Clinical trials.gov, DOAJ, RedETSA, IACS, Embase, Instituto Carlos III, Osteba, Revista Nature, búsqueda manual y en las Agencias Regulatorias de Japón, Australia, EE.UU., Canadá, Uruguay, Brasil y Chile. La estrategia de búsqueda fue buflomedil, en humanos, lenguaje restringido a inglés y español, teniendo en cuenta los estudios publicados desde 1998 hasta el 10 abril 2018. Para la realización de este informe se incluyeron 3 metaanálisis (MA), una serie de casos y un informe de EMA.

RESULTADOS:

Eficacia Fenómeno de Raynaud (FR) El MA de Stewart5 et al (2012) incluyó numerosos estudios para el tratamiento de este fenómeno, pero sólo una ICCA (Investigación Clínica Controlada Aleatorizada) para buflomedil (Le Quintrec6 , 1991) que incorporó 31 participantes con FR primario, aleatorizados en dos ramas a recibir buflomedil 300 mg dos veces por día o placebo, con un seguimiento de seis meses. Se midió frecuencia y severidad de FR. Los participantes presentaron una frecuencia basal para este fenómeno de 24 ataques por semana en ambos grupos. Luego de la intervención, la diferencia en la frecuencia de ataques semanales entre ambos grupos favoreció a buflomedil con una diferencia de medias (DM) -8,82 IC95% -17,55 a -0,09, el intervalo de confianza fue amplio y cerca de la línea de no discriminación. La DM, en el score de severidad del fenómeno de Raynaud, también resultó a favor de buflomedil, pero no fue estadísticamente significativa (DM -0,41 IC95% -0,84 a 0,02). Consideramos que la calidad de evidencia de este estudio resultó baja según el sistema Grade, por imprecisión debido al bajo tamaño muestral y a los amplios intervalos de confianza. Claudicación Intermitente (CI) El MA de deBacker7 et al (2013) incluyó dos ICCAs para el tratamiento de la CI, con 127 participantes que recibieron buflomedil oral comparado con placebo. Los puntos finales evaluados fueron la distancia de caminata libre de dolor (DCLD) y la distancia máxima de caminata (DMC), las que se analizaron mediante una prueba de ejercicio estandarizada. Los autores determinaron que la evidencia para evaluar la eficacia de buflomedil fue escasa. Las 2 ICCAs incluidas mostraron resultados moderadamente positivos a favor del buflomedil; esto se ve menoscabado por el sesgo de publicación (los autores refirieron que al menos 4 estudios no fueron publicados). El estudio de Trübesteinet8 et al (1984) (N=113; 20 abandonaron el tratamiento) fue bien diseñado, con una duración del seguimiento de 12 semanas. La Diferencia Ponderada de Medias (DPM) para la distancia de caminata libre de dolor fue de 75,1 m IC95% 20,6 a 129,6 y para la distancia máxima de caminata la DPM 80,7 m IC95% 9,4 a 152. El estudio de Diamantopulus9 et al (2001), que incluyó participantes diabéticos (N=40; 6 abandonaron) con CI, tuvo un seguimiento de 6 meses. La DPM para la distancia de caminata libre de dolor fue 80,6 m IC95% 3 a 158,2 y para la distancia máxima de caminata la DPM fue 171,4 m IC95% 51,3 a 291,5. Ambas ICCAs mostraron significación estadística en pacientes que utilizaron buflomedil, tanto para DCLD como para DMC; sin embargo, mostraron amplios intervalos de confianza. Consideramos que estos dos estudios poseen muy baja calidad, tal como se aprecia en la siguiente tabla. Cabe destacar que los autores excluyeron gran número de estudios por su mala calidad. Accidente cerebrovascular isquémico (ACVI) El MA de Wu10 et al (2015) evaluó 26 ICCAs (N=2756) realizados en China. Los estudios incluyeron pacientes hospitalizados durante los primeros días luego de la presentación clínica del ACVI. La media de edad fue de 58 a 75 años. La mayoría de los ICCAs administraron buflomedil intravenoso, con una dosis diaria de 200 mg durante 14 días. El punto final primario fue mortalidad o discapacidad a largo plazo (3 meses). Además, los autores reportaron mortalidad y discapacidad a corto plazo (al finalizar el tratamiento con buflomedil). Los puntos finales secundarios fueron mejoría del déficit neurológico y seguridad. Para el punto final primario se incluyó el estudio de Cui et al (2005) (N=200), por ser el único que reportó muerte y discapacidad a largo plazo (3 meses). Los sobrevivientes de ACVI tratados con buflomedil presentaron menor riesgo de sufrir el resultado combinado muerte o discapacidad a largo plazo que aquellos en el grupo control (N=200; RR 0,71, IC95% 0,53 a 0,94). La mortalidad en el grupo con buflomedil a los 3 meses de seguimiento, fue 14% versus 15% en el grupo control (RR 0,93 IC95% 0,48 a 1,83). El grupo buflomedil presentó una incidencia de discapacidad a los 3 meses de 27% versus 43% en el grupo control (RR 0,63 IC95% 0,42 a 0,93), siendo ésta una diferencia estadísticamente significativa. También se incluyeron 8 estudios (Bu 2010; Chen 2002a; Dong 2004; Lu 2003; Niu 2008, Pan 2007; Qian 2006; Yang 2012) con 1.056 participantes que reportaron mortalidad a corto plazo y un estudio (Li, 2008) con 85 participantes que reportó discapacidad a corto plazo. La mortalidad a corto plazo fue evaluada en ocho estudios, de los cuales los autores tomaron sólo cuatro (Pan, 2007; Chen 2002a; Qian 2006; Lu 2003) para realizar la revisión del MA, que no demostró diferencia en el riesgo de muerte entre ambos tratamientos (buflomedil N=369 vs control N=362; RR 0,45 IC95% 0,14 a 1,46; I2= 0%). La discapacidad a corto plazo fue evaluada en un estudio (Li, 2008) que comparó buflomedil N=44 vs control N=41, mediante el índice de Barthel. Informaron una DM 15 IC95% 5,83 a 24,17 en el grupo buflomedil que sugiere mejor resultado. Respecto al punto final secundario, se incluyeron 26 estudios con 2.756 participantes que reportaron déficit neurológico. No se encontró evidencia robusta para ninguno de los resultados analizados. Dado que no se pudo acceder a los estudios primarios, el análisis de calidad de evidencia no pudo ser realizado por este Programa. Sin embargo, los investigadores del MA determinaron que la calidad de evidencia fue baja, de acuerdo a los principios de Grade por presencia de sesgos, falta de cegamiento y enmascaramiento, sesgo de publicación e imprecisión por bajo tamaño muestral y amplios intervalos de confianza.

DISCUSIÓN:

De acuerdo a la evidencia presentada anteriormente, los investigadores encontraron resultados moderadamente positivos a favor del buflomedil en el tratamiento del fenómeno de Raynaud, la claudicación intermitente y el accidente cerebrovascular isquémico. Sin embargo, la baja o muy baja calidad metodológica, el pequeño tamaño muestral, los amplios intervalos de confianza y el sesgo de publicación debilitan la estimación del efecto para los puntos finales analizados. Por otra parte, el uso de buflomedil se asocia a EA cardiológicos (principalmente taquicardia, hipotensión, trastornos del ritmo ventricular y paro cardíaco) y neurológicos (principalmente convulsiones, mioclonía y estado epiléptico) que ocurren bajo condiciones terapéuticas, especialmente en pacientes de edad avanzada que son la principal población para la cual se encuentra indicado. Estos riesgos se ven agravados por el hecho de que buflomedil es un fármaco con un índice terapéutico estrecho, lo cual requiere adaptación/ajuste de la dosis para la función renal. Este tópico es de particular importancia en la práctica asistencial, pues de lo contrario se podría generar una toxicidad que pondría en riesgo la vida del paciente.