Natalizumab en esclerosis

Año de publicación: 2011

AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA:

Mecanismo de acción: Natalizumab es un anticuerpo recombinante monoclonal humanizado inhibidor selectivo de las moléculas de adhesión, se une a la subunidad alfa cuatro de las integrinas humanas, profusamente expresada en la superficie de todos los leucocitos a excepción de los neutrófilos. En particular, se une a la integrina alfa 4-beta-1, bloqueando la interacción con su receptor análogo, la molécula de adhesión de células vasculares 1 (VCAM-1), y a los ligandos osteopontina y segmento de conexión 1 (CS-1), un dominio alternativamente dividido de la fibronectina. Natalizumab bloquea la interacción de la integrina alfa-4-beta-7 con la molécula de adhesión celular de adresina mucosa 1 (MadCAM-1). La alteración de estas interaciones moleculares evita la migración de los leucocitos mononucleares a través del endotelio hacia el tejido parenquimatoso inflamado.

EVALUACIÓN DE LA EFICACIA:

Resultados de los ensayos clínicos de mayor relevância: La eficacia en monoterapia ha sido evaluada en el estudio AFFIRM (natalizumab safety and efficacy in relapsing-remitting multiple sclerosis). Ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego controlado con placebo de 2 años de duración en pacientes con EM remitente recidivante EM RR que habían experimentado al menos 1 recidiva clínica durante el año anterior a su inclusión y tenían una puntuación entre 0 y 5 en la escala expandida del estado de discapacidad de Kurtzke (EDSS). La mediana de la edad de los pacientes fue de 37 años, y la de la duración de la enfermedad, de 5 años. Los pacientes (n= 942) fueron asignados aleatoriamente para recibir en una relación de 2 a 1, Natalizumab 300 mg (n = 627) o placebo (n = 315) cada 4 semanas, hasta un total de 30 perfusiones. Se realizaron evaluaciones neurológicas cada 12 semanas y en los momentos en los que se sospechaba recidivas. Se realizaron anualmente evaluaciones mediante resonancia magnética, utilizando imágenes T1 de lesiones realzadas con gadolinio (Gd) e imágenes T2 de lesiones hiperintensas. Los resultados mostraron una reducción de la tasa anual de recidivas (valor relativo) del 68% entre los pacientes tratados con natalizumab en relación al placebo durante los dos años. El porcentaje de pacientes que no habían progresado en la EDDS se redujo un 42% (valor relativo) en el grupo de natalizumab, (HR 0,58 (0,43-0,77), p<0,001). La robabilidad de progresión en la EDSS fue 17% para natalizumab vs 29% para placebo, diferencia en RAR 12%, NNT=8,3. El valor medio en la EDSS fue de 2,3 en ambos grupos, y la media de cambio en la escala evaluado a los 2 años fue de 0,4(±0,86) para natalizumab versus 0,41 para placebo p<0.0001. sin embargo es difícil interpretar la significación clínica de esta diferencia de 0,37 puntos en la escala EDSS. En el subgrupo de pacientes que cumplen criterios para el tratamiento de la EM remitente recidivante de evolución rápida (pacientes con 2 ó más recidivas y una o más lesiones de gadolinio) la tasa anual de recidiva fue de 0,28 en el grupo tratado con natalizumab (n=148) y de 1,45 en el grupo placebo (n=61) (p<0,001). El cociente de riesgo para la progresión de la discapacidad fue de 0,36 (IC 95%. 0,17-0,76) p=0,008. Estos resultados se obtuvieron en um análisis post hoc y deben interpretarse con cautela. Adicionalmente no se dispone de información de las recidivas antes de la inclusión de los pacientes en el estudio.

EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD:

En los ensayos controlados con placebo en 1617 pacientes con EM tratados con natalizumab durante un máximo de 2 años, se produjeron acontecimientos adversos que motivaron la retirada del tratamiento en el 5.8% de los pacientes tratados con natalizumab (placebo 4.8%). En este periodo el 43.5% de los pacientes tratados con natalizumab comunicó reacciones adversas graves (placebo 9.6%). Se han comunicado dos casos, uno mortal de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) en pacientes con EM que recibían interferon b-1a durante más de 2 años. Para algunos autores la relación entre el tratamiento con natalizumab y la ocurrencia de LMP es clara. Pero se desconoce la relación precisa entre el tratamiento con natalizumab y el desarrollo de LMP em términos de riesgo.

CONDICIONES PARA APROBAR EL SUMINISTRO DEL FARMACO:

-Debe firmarse un consentimiento informado informando a la paciente sobre los beneficios esperables para la droga y los posibles efectos adversos que eventualmente podrían surgir. Así como también poniéndola al tanto de que el suministro de la droga estará condicionado al grado de respuesta a la misma y a la aparición de efectos adversos graves. -Se aprueba el uso del fármaco en forma condicional por 6 meses a una evaluación global de la paciente y de las condiciones operativas que aseguren el suministro del fármaco. -La administración se hará en forma mensual por vía endovenosa en el Hospital Centenario bajo el control de médicos entrenados para atender eventuales efectos adversos durante la administración de la droga. -Debe haber un informe mensual o al menos bimensual del medico clínico a cargo en Hospital Centenario detallando: -Efectos adversos, -Numero de recaídas, -Actualización de déficit eurológico adquirido, -Dificultades con el suministro de la droga, -Otras dificultades operativas, -Control con especialista en neurología no menor a los 3 meses.

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