INTRODUCCIÓN Y

CONTEXTO:

La retinopatía del prematuro es una enfermedad vaso-proliferativa progresiva que continua siendo la mayor causa de pérdida visual severa en niños de todo el mundo, por tracción de la mácula o desprendimiento de retina. Cuando se produce un nacimiento prematuro, el proceso de vasculogénesis normal de la retina puede alterarse. Una multiplicidad de factores puede provocar, primero una detención y luego un crecimiento anormal de los vasos de la retina y producir así la retinopatía del prematuro. Esta enfermedad fue descrita por Terry en 1942, que la denominó fibroplasia retrolental y en los años de la década de 1980 se le denomina retinopatía del prematuro ROP2 (acrónimo tomado del nombre dado en la literatura médica inglesa Retinopathy of Prematurity). En el ser humano, la retina fetal no tiene vasos sanguíneos hasta las 16 semanas de gestación, momento en el que las células precursoras de los vasos sanguíneos forman cordones que migran progresivamente desde la cabeza del nervio óptico (papila) hacia la periferia. Estos cordones sólidos luego se canalizan para formar los vasos de la retina madura La cantidad de oxígeno que recibe un feto en el útero a través de la placenta es menor que la que recibirá con el inicio de su respiración, luego de su nacimiento. Esa baja concentración de oxígeno es suficiente para que el feto crezca normalmente, especialmente los vasos de su retina. Cuando el niño nace antes del término, los vasos de la retina solo lograron recorrer la mitad de su camino. Cuanto más inmaduro nace un niño, tiene menos formada su retina y por lo tanto mayor es el riesgo de desarrollar la ROP. Con el inicio de la respiración, al aumentar el oxígeno en sangre, la retina recibe una oxigenación mayor que la que recibía en el útero, esto frena el crecimiento normal de sus vasos y favorece su obliteración o cierre. Al no contar con vasos suficientes para recibir sangre y nutrientes, las células de la retina en formación sufren y liberan el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF, acrónimo tomado de la literatura inglesa) que estimula el crecimiento anormal de los vasos (tienen mayor tamaño y pueden llegar a desarrollarse hacia el interior del ojo). A medida que pasan las semanas, de acuerdo con la edad gestacional del prematuro y su evolución (que necesite asistencia respiratoria, que sufra infecciones o desnutrición), estos vasos anormales pueden sufrir una regresión y desaparecer, o continuar creciendo anormalmente y llevar a una tracción de la retina con riesgo de provocar su desprendimiento. Esta alteración de los vasos sanguíneos de la retina inmadura, aparece en niños prematuros durante las primeras semanas de vida, y provoca alteraciones oculares que impiden el desarrollo visual parcial o totalmente. La mayoría de los casos de retinopatía del prematuro se resuelve espontáneamente, no obstante, los casos severos requieren tratamiento para evitar la ceguera. TECNOLOGÍA La tecnología evaluada fue Bevacizumab (BZM) para el tratamiento de la retinopatía del prematuro (ROP). El BZM es un anticuerpo monoclonal completo de 149kD que se une al factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF) impidiendo que este se una a su receptor. Aunque la migración del medicamento hacia otras partes del organismo es posible, por ser una molécula grande limitaría su difusión fuera del globo ocular, disminuyendo por tanto la probabilidad de efectos sistémicos. OBJETIVO DE LA INVESTIGACIÓN Evaluar eficacia y seguridad de los fármacos anti-VEGF cuando se utiliza tanto como monoterapia, o en combinación con el tratamiento crio / láser planificada en neonatos prematuros con ROP tipo 1 (zona I Etapa 3 con o sin enfermedad plus o la zona II fase 2 o 3 con enfermedad plus). RESULTADOS PRINCIPALES La revisión sistemática incluyó tres estudios, de los cuales dos evaluaron los efectos del tratamiento con BZM como monoterapia mientras que el tercero examinó los efectos de pegaptanib intravítreo más el tratamiento con láser. Cuando se utiliza como monoterapia, el BZM intravítreo no mejoró los resultados estructurales a corto plazo (desprendimiento de retina parcial o completa) pero reducen significativamente el riesgo de defectos de refracción a los 30 meses de edad. Cuando se utiliza en conjunción con el tratamiento con láser, pegaptanib intravítreo reduce el riesgo de desprendimiento de retina en lactantes con ROP etapa 3+. Ambos agentes reducen el riesgo de recurrencia de ROP que requieren nuevo tratamiento en las primeras semanas de vida. No se observaron diferencias significativas en la incidencia eventos adversos locales con cualquiera de los fármacos. En el análisis de subgrupos, los resultados a excepción de la recurrencia de la ROP que requieren nuevo tratamiento, que fue menor en la zona I con respecto a la zona II posterior, se encontró que otros resultados eran similares en los lactantes de la zona I y los de la zona II posterior luego de recibir BZM intravítreo como monoterapia. Sin embargo, el tamaño de la muestra era demasiado pequeño para extraer conclusiones significativas en el análisis de subgrupos. La evidencia disponible es "incompleta" por tres razones principales En primer lugar, por el número limitado de estudios incluidos en la revisión, sólo 3 ensayos controlados aleatorizados. En segundo lugar, los efectos a largo plazo que en términos de resultados estructurales y funcionales favorables, no se conocen. Ambas drogas reducen el riesgo de retinopatía del prematuro recurrente que requiere nuevo tratamiento en las primeras semanas de vida pero no está claro si este beneficio se traduce en menor riesgo de ceguera, deficiencia visual grave o resultados estructurales desfavorables a una edad más avanzada. Además, el riesgo de recurrencia de la ROP más allá de la primeras pocas semanas de vida en el grupo de intervención no sé conoce. En tercer lugar, las preocupaciones sobre la seguridad de los fármacos anti-VEGF todavía persisten.

CONCLUSIONES:

El tratamiento con BZM intravítreo comparado con láser convencional reduce la tasa de recurrencia de ROP en niños con estadio 3 + en zona I, pero no para la zona II. También se hallaron menos errores de refracción a los 30 meses del tratamiento. En los estadios 1 y 2 de ROP no está indicado el tratamiento con BZM porque el riesgo de pérdida visual severa es bajo y el VEGF es necesario para el desarrollo de los vasos normales de la retina. En los estadios 4 y 5 debería contraindicarse el uso de BZM intravítreo porque puede acelerar el desprendimiento de retina por tracción. El BZM es un fármaco de bajo costo cuya aplicación requiere un corto periodo de aprendizaje y se realiza bajo anestesia tópica, a diferencia de la aplicación de láser que requiere un periodo de aprendizaje mucho mayor, en muchos casos demanda anestesia general e intubación endotraqueal, siendo un procedimiento laborioso con un alto costo de equipamiento. Si bien el tratamiento con BZM redujo la recurrencia de ROP en niños con estadio 3 + en zona I en las primeras semana de vida, el riesgo de recurrencia más allá de esas semanas no se conoce con precisión. El seguimiento debe ser prolongado, por lo menos de 9 meses, porque la recurrencia de ROP puede ocurrir muy tardíamente comparada con el láser convencional. Son necesarios estudios refractivos a más largo plazo para evaluar la agudeza visual y el campo visual. No hay suficiente evidencia para determinar la dosis de BZM intravítreo ya que existe gran variabilidad en los estudios publicados y aún dentro del mismo estudio. En la mejor evidencia disponible hasta la fecha, se utilizaron dosis de 0,625 mg en 0,025 ml de solución. Debe tenerse en cuenta el riesgo potencial de absorción sistémica y los consiguientes efectos adversos. El bloqueo de la acción de VEGF puede tener consecuencias imprevistas en los lactantes ya que el mismo es importante en la neurogénesis durante el desarrollo del cerebro, como así también en el desarrollo de los pulmones, riñón y otros órganos. El pico de las concentraciones séricas de BZM se observó a los 14 días después de su inyección y todavía era detectable en sangre hasta 60 días después del tratamiento con una vida media de 21 días. Las concentraciones plasmáticas de VEGF entre 1 a 7 semanas después de haber recibido BZM intravítreo, estaban significativamente más bajas que antes del tratamiento. Los beneficios de resultados más importantes a largo plazo no se conocen y tampoco los efectos adversos sistémicos a largo plazo. La evidencia es incompleta para identificar un tratamiento sencillo, seguro y eficaz para la ROP. Hay una necesidad urgente de generar más pruebas para evaluar los resultados a largo plazo así como los efectos adversos después del tratamiento intravítreo con agentes anti VEGF para que puedan ser considerados en el uso clínico de rutina en lactantes con ROP.