CONTEXTO:

Gliomas de alto grau são tumores cerebrais, na sua maioria primários, que apresentam crescimento muito agressivo, rápida evolução e alta letalidade. Estes tumores são tratados com ressecção cirúrgica quando possível e com radioterapia. A quimioterapia adjuvante realizada com diversos esquemas de drogas pode aumentar a sobrevida dos pacientes quando comparada à radioterapia isolada, no entanto, tratando-se de benefício na extensão da sobrevida em poucas semanas e com qualidade de vida prejudicada, a decisão por instituir a quimioterapia ou não deve ser tomada pela família e paciente devidamente esclarecidos pelo médico assistente. Temozolomida é um dos medicamentos indicados para a quimioterapia adjuvante (realizada após o procedimento cirúrgico ou radioterápico) desses tumores. É um pró-fármaco, o que significa que depende de uma transformação no corpo do paciente para se converter no medicamento ativo, o MTIC, sigla de 5-(3-metiltriazeno-1-il)imidazol-4-carboxamida, que possui atividade citotóxica cerebral. Devido a doença apresentar rápida evolução e alta mortalidade, a quimioterapia adjuvante, inclusive aquela com temozolomida, se propõe a aumentar a sobrevida deste pacientes. Estima-se que, no Brasil, cerca de 3.000 pessoas poderiam ser potenciais usuárias desta tecnologia. Desta forma, a Secretaria de Estado da Saúde de São Paulo solicita a incorporação nacional desta tecnologia. TRATAMENTO RECOMENDADO O arsenal terapêutico passa pelos três grupos básicos de tratamento Cirurgia - A ressecção cirúrgica é o tratamento recomendado na maioria dos casos de tumor cerebral, com objetivo de remover amplamente a neoplasia com a máxima preservação do tecido normal adjacente e das funções neurológicas. Eventualmente, a localização do tumor em área eloquente permite apenas citorredução ou biópsia da lesão. Doentes com hidrocefalia podem necessitar ventriculostomia ou derivação ventriculoperitoneal para paliação de sintomas. Gastrostomia está indicada quase sempre que houver comprometimento da deglutição ou do reflexo da tosse. Radioterapia - A radioterapia desempenha um papel central no tratamento paliativo do tumor cerebral, na doença inicialmente inoperável ou recorrente. A irradiação focal por meio de técnicas convencionais permite estabilizar ou melhorar a condição funcional de muitos doentes. A dose empregada situa-se entre 54-60 Gy, podendo atingir 72 Gy com hiperfracionamento; o campo irradiado deve incluir a área de realce visível à TC com margens de 2-3 cm ou margem de 1-2 cm em torno da imagens de RM ponderadas em T2. Doentes com lesão pequena (até 4 cm) e contra-indicação para cirurgia podem se beneficiar de radioterapia focal estereotática. Quimioterapia - A quimioterapia antineoplásica é pouco ativa para o câncer cerebral, produzindo benefício clínico temporário para alguns doentes. A necessidade de uso concomitante de medicamentos anticonvulsivantes para muitos doentes parece estar associada a melhor prognóstico, em particular com o ácido valproico, a despeito de toxicidade variável. Esquemas terapêuticos, quimioterápicos, contendo nitrosureias (carmustina ou lomustina), alquilantes (procarbazina, dacarbazina ou temozolomida), derivados da platina (cisplatina ou carboplatina), vincristina, teniposiído, hidroxiureia, cloroquina, bevacizumabe e irinotecano se mostraram úteis no tratamento paliativo de gliomas cerebrais grau III ou IV, muitos deles administrados concomitantemente à radioterapia. A temozolomida é um medicamento oral relacionado a um antineoplásico clássico, a dacarbazina; enquanto a dacarbazina requer metabolização hepática para produção do agente antineoplásico clinicamente ativo (monometiltriazenoimidazol carboxamida, MTIC), a temozolomida é convertida em MTIC no plasma. Em dois estudos clínicos randomizados sobre temozolomida em associação à radioterapia para gliomas de alto grau, este tratamento mostrou ser ativo quando comparado com placebo, outros estudos demonstraram eficácia comparável da temozolomida e do esquema PCV (procarbazina, lomustina e vincristina) para doentes com gliomas de alto grau ou com astrocitoma anaplásico. A TECNOLOGIA A temozolomida é um agente antineoplásico, que exerce sua ação citotóxica por alquilação do DNA nas posições O(6) e N(7) da guanina. É rapidamente absorvido por via oral, com alta biodisponibilidade (96% a 100%). A presença de alimento diminui o pico de concentração plasmática em 32% e a AUC em 9%. É um pró-fármaco que, após hidrólise espontânea no plasma, é convertido ao seu metabólito ativo, o MTIC, sigla de 5-(3-metiltriazeno-1-il)imidazol-4-carboxamida, que possui atividade citotóxica. Aproximadamente 15% do fármaco se liga às proteínas plasmáticas. É excretado pela urina (37,7%) e pelas fezes (0,8%). O tempo de meia vida é de 1,5 a 2,35 horas. Por ser uma substância lipofílica, atravessa a barreira hemato-encefálica, o que a faz alcançar tumores cerebrais. ANÁLISE DA EVIDÊNCIA O objetivo deste relatório é analisar as evidências científicas apresentadas pela Secretaria de Estado da Saúde de São Paulo sobre eficácia, segurança, custo-efetividade e impacto orçamentário do Temozolomida (TEMODAL®), para o tratamento de gliomas de alto grau, visando avaliar a sua incorporação no Sistema Único de Saúde.CONSIDERAÇÕES FINAIS O desafio nesse tipo de câncer é que, apesar das inovações em técnicas cirúrgicas e radioterápicas e do desenvolvimento de novos medicamentos antineoplásicos que aconteceram nas últimas décadas, os gliomas malignos, em especial os de alto grau, permanecem doenças fatais. São altas as taxas de morte no primeiro ano, sendo que a maioria dos pacientes já foi a óbito em dois anos após o diagnóstico. A evidência atualmente disponível sobre eficácia e segurança da temozolomida para tratamento de gliomas de Alto Grau ( estádios II e IV) é baseada em ensaios clínicos randomizados, com nível de evidência 1. Neste sentido, os resultados apresentados pelos estudos de Hart (2013) sugerem que o tamanho do efeito é de HR=0,60 e a mediana de sobrevida é de 2,5 meses para o grupo que usou temozolomida. A taxa de sobrevida aos 12 meses é de 61,1% para o grupo de temozolomida + radioterapia com uma redução do risco absoluto (RRA) de 10,5% e NNT de 10. No entanto, o principal problema do estudo apresentado pelo demandante foi o estabelecimento equivocado da pergunta de pesquisa temozolamida + radioterapia é superior à radioterapia isolada em gliomas de alto grau? Não há duvidas quanto a isso, tanto que desde 1999 o tratamento no SUS para esse tipo de tumor é quimioterapia associada à radioterapia, cabendo ao médico e ao paciente e familiares decidirem se esse aumento de sobrevida com prejuízo da qualidade de vida é desejável. A questão clinica relevante seria saber se a quimioterapia com temozolamida, novo medicamento de alto custo e sob patente, é superior à quimioterapia com os demais agentes alquilantes já disponíveis. Como estes estudos de comparação entre tipos de quimioterapia não foram incluídos pelo demandante, foi realizada uma busca que revelou estudos que demonstraram equivalência terapêutica da temozolomida versus quimioterapia por dacarbazina, análogo injetável da temozolamida, que é oral, no tratamento de gliomas de alto grau. Ademais, o modelo econômico apresentado pelo demandante levanta um alto grau de incerteza que não permite concluir que a RCEI apresentada seja robusta suficiente para discussão da sua incorporação. DELIBERAÇÃO FINAL Os membros da CONITEC presentes na 23ª reunião do plenário dos dias 12 e 13/03/2014, deliberaram, por unanimidade, por não recomendar a incorporação de procedimento quimioterápico específico compatível com a temozolamida para o tratamento pós-operatório de pacientes com gliomas de alto grau( III e IV). DECISÃO PORTARIA Nº 35, de 26 de setembro de 2014 - Torna pública a decisão de não incorporar a temozolamida para o tratamento pós-operatório de pacientes portadores de gliomas de alto grau no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS.