INTRODUCCIÓN:

Amiloidosis es el término general utilizado para referirse al depósito extracelular de fibrillas altamente ordenadas compuestas por subunidades de bajo peso molecular de una variedad de proteínas, muchas de las cuales, en su forma nativa, circulan como constituyentes normales del plasma. En la génesis de los depósitos de amiloide, los péptidos precursores previamente solubles experimentan cambios conformacionales que conducen a la adopción de una configuración que les permite apilarse como protofilamentos. Se conocen al menos 38 precursores de proteínas humanas diferentes de las fibrillas de amiloide, que según la localización donde se producen se pueden clasificar como amiloide localizado cuando es un solo sitio o sistémico cuando lo hacen en una variedad de tejidos y órganos. Las principales formas de amiloidosis incluyen la amiloidosis AL, la amiloidosis AL y la amiloidosis mediada por transtiretina (amiloidosis ATTR, del inglés transthyretin-mediated amyloidosis). La amiloidosis ATTR puede presentarse como un "tipo salvaje" (ATTRwt), asociado con el envejecimiento, o como proteínas mutantes denominada como "hereditaria" hATTR (también se la puede llamar como "variante" ATTRv o "mutante" ATTRm) asociadas con neuropatía familiar y/o miocardiopatía. Se desconoce la prevalencia de la amiloidosis hATTR, aunque algunos autores han estimado que hay 50.000 personas con esta enfermedad, mientras que no se hallaron datos sobre Argentina. Aproximadamente se conocen 120 variantes genéticas patogénicas asociadas con la amiloidosis cardíaca hATTR, donde algunas de estas variantes son más prevalentes en regiones geográficas o grupos étnicos específicos. Entre las poblaciones, algunas de las variantes más comunes son Val122Ile, Val30Met, Thr60Ala, Glu89Gln, Leu111Met, Ile68Leu y Ser77Ty. Los depósitos de amiloide pueden dar lugar a una amplia gama de manifestaciones clínicas según su tipo, ubicación y cantidad. Es una enfermedad multisistémica que puede incluir síntomas sensoriales y motores, autonómicos y cardíacos. Algunas características que sugieren amiloidosis incluyen piel cerosa y hematomas fáciles, músculos agrandados (p. ej., lengua, deltoides), síndrome del túnel carpiano, insuficiencia cardíaca, anomalías de la conducción cardíaca, hepatomegalia, proteinuria intensa o síndrome nefrótico, neuropatía periférica y/o autonómica, y alteración de la coagulación. La afección puede tener un impacto debilitante en la vida de un paciente y puede provocar una muerte prematura. Actualmente no existe una cura para hATTR, donde su manejo se dirige al control de los síntomas y generalmente varía según la causa de la producción de fibrillas. 1 Para las amiloidosis hereditarias, el trasplante de hígado puede ser una alternativa eficaz. Actualmente, existen terapias que podrían disminuir la producción de TTR y se están desarrollando otros que promueven la eliminación de depósitos de amiloide de diferentes tipos. Las terapias dirigidas al ARN para la miocardiopatía y la neuropatía relacionadas con la amiloidosis ATTR, como patisiran e inotersén, interfieren con la síntesis hepática de TTR y la disponibilidad resultante de monómeros mal plegados para agregarse y formar depósitos de amiloide. La terapias de estabilización de los tetrámeros de transtiretina, como tafamidis (disponible en Argentina) y diflunisal pueden reducir la formación de amiloide TTR a través de la estabilización de la configuración del tetrámero TTR, evitando la liberación de monómeros amiloidogénicos. TECNOLOGÍA Vutrisiran (AMVUTTRA™) es fármaco en investigación dirigida al hígado que consiste en un ácido ribonucleico de interferencia pequeño (ARNip) de doble cadena unido covalentemente a un ligando que contiene tres residuos de N-acetilgalactosamina (GalNAc) que provoca la degradación del ARNm de transtiretina (TTR) mutante y de tipo salvaje a través de la interferencia del ARN, lo que resulta en una reducción de proteína TTR sérica y depósitos de proteína TTR en tejidos. La vía de administración es subcutánea a una dosis de 25 mg (una jeringa) cada 3 meses, donde no debería ajustar su dosis por falla renal, hepática o en personas mayores a 65 años. Las personas que reciban este fármaco deben tomar suplementos con vitamina A para prevenir sus eventos adversos más frecuentes.

OBJETIVO:

El objetivo del presente informe es evaluar rápidamente los parámetros de eficacia, seguridad, costos y recomendaciones disponibles acerca del empleo de vutrisiran para el tratamiento de personas con amiloidosis hATTR.

MÉTODOS:

Se realizó una búsqueda bibliográfica en las principales bases de datos tales como PUBMED, LILACS, BRISA, COCHRANE, SCIELO, EMBASE, TRIPDATABASE como así también en sociedades científicas, agencias reguladoras, financiadores de salud y agencias de evaluación de tecnologías sanitarias. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas, ensayos clínicos controlados aleatorizados, evaluación de tecnología sanitaria y guías de práctica clínica de alta calidad metodológica. En PubMed se utilizó la estrategia de búsqueda que se detalla en el Anexo I. La fecha de búsqueda de información fue hasta el 20 de octubre de 2022. Para la búsqueda en Pubmed se utilizó la siguiente estrategia de búsqueda (vutrisiran[tiab] OR Amvuttra[tiab]). RECOMENDACIONES No se hallaron guías de práctica clínica actualizadas en Argentina y en el Mundo que recomienden la tecnología en la indicación evaluada. El Instituto Nacional para la Excelencia en Salud y Atención (del inglés, National Institute for Health and Care Excellence) de Reino Unido se encuentra evaluando el tratamiento para la indicación mencionada; mientras que la Agencia Canadiense de Medicamentos y Tecnologías en Salud (del inglés, Canadian Agency for Drugs & Technologies in Health) no la ha evaluado en la actualidad. 12,13 La guía de práctica clínica de la Asociación del Corazón de los Estados Unidos para la amiloidosis cardíaca publicada en 2020 no menciona al vutrisiran como una alternativa de tratamiento para esta condición.

CONCLUSIONES:

La evidencia que sustenta la aprobación de comercialización de vutrisiran (AMVUTTRA™) en adultos con la amiloidosis hereditaria mediada por transtiretina y con polineuropatía, se basa en un solo estudio de fase III abierto y multicéntrico. Este estudio demostraría que en adultos con adecuado estado neurológico y en control de su discapacidad, vutrisiran sumado al cuidado estándar mejoraría estadísticamente una escala modificada para el deterioro neurológico, otra para calidad de vida para neuropatía diabética y otra para el esfuerzo físico, frente a placebo y al corto-mediano plazo. No se halló evidencia para vutrisiran frente a comparadores activos, o que permitan entender que estos resultados tienen un impacto clínico relevante en estos pacientes para desenlace principal, que es la escala de deterioro neurológico modificada. Se reportaron pocos eventos adversos serios para vutrisiran, mientras que no se asignaron muertes relacionadas al tratamiento. Las agencias regulatorias relevadas han autorizado recientemente su comercialización en la indicación evaluada, junto con la designación de medicamento huérfano y una vigilancia adicional. No se hallaron guías de práctica clínica actualizadas en Argentina y en el Mundo que recomienden la tecnología en la indicación evaluada. No se hallaron evaluaciones económicas publicadas, aunque el costo estimado del fármaco es muy elevado.