INTRODUÇÃO:

As Porfirias Hepáticas Agudas (PHA) são doenças metabólicas, raras, hereditárias autossômicas, sendo os quatro tipos diferentes de PHA resultantes da deficiência de cada uma das enzimas envolvidas na biossíntese do heme, ocasionando assim, o acúmulo de precursores de porfirinas. Esse acúmulo de precursores de porfirinas se torna tóxico em altas doses, ocasionando dano aos tecidos. Essas crises agudas acometem os pacientes geralmente entre as idades de 15 e 45 anos, sendo mais comum em mulheres e com provável maior frequência durante ou após a gestação. Os dados epidemiológicos da PHA são escassos, não havendo no Brasil estimativas robustas. Contudo, o registro da Associação Brasileira de Porfiria (ABRAPO) identificou 293 pacientes com PHA entre 2007 e 2015. Atualmente não há Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) publicado sobre a porfiria hepática aguda. As opções de tratamento atuais para pessoas com PHA visam o manejo das manifestações clínicas das crises e a interrupção de potenciais desencadeadores das crises, uma vez que atualmente há poucos medicamentos destinados ao tratamento específico das PHA. TECNOLOGIA givosirana. PERGUNTA Givosirana é eficaz, segura e custo-efetiva para o tratamento de pacientes com porfirias hepáticas agudas? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS Dois Ensaios Clínicos Randomizados (ECR), um de fase I e um de fase III foram incluídos na seleção do demandante e da Secretaria Executiva da CONITEC. A givosirana ocasionou redução estatisticamente significante da taxa média anual de ataques de porfiria (com taxas de reduções em relação ao placebo de 57% e 74% nos ECR de fase I e II, repsctivamente) e dos níveis urinário de ácido aminolevulínico (redução percentual mediana da linha de base aos seis meses de tratamento foi de 86% p< 0,001) e porfobilinogênio (redução percentual mediana da linha de base aos seis meses de tratamento foi de 91% p< 0,001), quando comprado ao placebo. Alguns itens da qualidade de vida dos pacientes que utilizaram givosirana, mensurada pelo SF-12, PGIC e PPEQ, também aumentou significantemente em comparação aos pacientes que utilizaram placebo. Dessa forma, acredita-se que givosirana se mostrou mais eficaz que o placebo para o tratamento da porfiria hepática aguda. Contudo, o uso da givosirana também ocasionou maior frequência de eventos adversos, eventos adversos graves e descontinuação de tratamento devido a eventos adversos. Os ECR apresentaram baixo risco de vieses e os desfechos tiveram a qualidade da evidência julgada como moderada. AVALIAÇÃO ECONÔMICA O demandante apresentou um modelo de Markov de análise de custo-efetividade (ACE) comparando os custos e benefícios da givosirana com o melhor cuidado assistencial no tratamento profilático de crises de PHA em adultos, sob a perspectiva do SUS. A distribuição dos pacientes pelos estados de saúde, probabilidades de transição, taxas anuais de crises agudas, comorbidades associadas e taxa de eventos adversos foram extraídas e extrapoladas do estudo ENVISION. O demandante assumiu como premissa a taxa de mortalidade da população geral por todas as causas, em todos os estados de saúde do modelo. Foi considerado ainda a redução da taxa de crises na menopausa e a desutilidades dos episódios de crise e os custos médicos diretos associados a givosirana e ao melhor cuidado assistencial. O demandante considerou o custo de aquisição da givosirana com o Preço Máximo de Venda ao Governo (PMVG) ICMS 0% de R$ 167.239,27, contudo, por se tratar de um medicamento que atualmente não apresenta nenhuma desoneração fiscal, a Secretaria Executiva da Conitec considerou mais adequado a utilização do ICMS do estado de origem, Goiás, ICMS 17%, ou seja, o valor do givosirana de R$ 202.938,13. O demandante realizou duas análises, uma considerando e uma desconsiderando os custos associados à hemina. Contudo, a Secretaria Executiva da Conitec optou por apresentar apenas a análise desconsiderando esses custos, uma vez que este tratamento não está incorporado no SUS. As razões de custo-efetividade incrementais (RCEI) estimadas pelo demandante e recalculadas considerando o ICMS 17% pela Secretaria Executiva da Conitec foram de R$2.892.086/QALY e R$ 3.538.767/QALY, respectivamente. Na composição dos custos observa-se que o custo de aquisição de givosirana é o mais representativo. Os resultados da análise de sensibilidade determinística mostram que a taxa de desconto dos desfechos clínicos e a desutilidade associada às crises são as de maior influência na RCEI. O modelo do demandante assume várias premissas de estudos conduzidos fora do país, sendo uma limitação importante, uma vez que estes dados podem apresentar variabilidade relevante entre diferentes populações. Ademais, o estudo ENVISION apresenta um curto período de seguimento em relação ao horizonte temporal, dessa forma, muitas extrapolações foram realizadas, o que gera incertezas. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO O modelo de IO do demandante estimou os custos relacionados ao tratamento com givosirana em comparação com os melhores cuidados assistenciais. Foi adotado um horizonte temporal de 5 anos e foram considerados elegíveis os pacientes que apresentaram pelo menos uma crise nos últimos 12 meses. A distribuição dos pacientes pelos estados de saúde, probabilidades de transição, taxas anuais de crises agudas, comorbidades associadas e taxa de eventos adversos foram extraídas do estudo ENVISION. O demandante considerou a prevalência e incidência europeia de 9,9 casos e 0,23 novos casos para cada um milhão de habitantes e estimou que somente 20% desses pacientes estariam diagnosticados e que 50% desses teriam apresentado pelo menos uma crise nos últimos 12 meses. O cenário base atual considera a participação de mercado de givosirana é nula, já no cenário alternativo, o demandante estimou um Market share inicial de 5% no primeiro ano, com aumentos até 50% no quinto ano. O demandante considerou como o custo de givosirana, o PMVG com 0% de ICMS, que é de R$ 167.239,27, enquanto Secretaria Executiva da Conitec considerou o PMVG com ICMS 17%, de R$ 202.938,13. O demandante assumiu ainda o custo de administração da injeção subcutânea da givosirana. Dessa forma, os custos incrementais da incorporação de givosirana, acumulados em cinco, foram de 628,5 e 767,6 milhões de reais, estimados pelo demandante e pela Secretaria Executiva da CONITEC, respectivamente. Além das limitações já apontadas na ACE, uma limitação importante destacada pela Secretaria Executiva da Conitec foi a taxa de difusão no mercado que pode estar subestimada, o que poderia aumentar consideravelmente o impacto orçamentário da incorporação da givosirana no SUS. CONSIDERAÇÕES FINAIS A partir das evidências avaliadas, sugere-se que givosirana é mais eficaz que o placebo para o tratamento da porfiria hepática aguda. Contudo, o uso da givosirana também ocasionou maior frequência de eventos adversos, eventos adversos graves e descontinuação de tratamento devido a eventos adversos. Na ACE, a givosirana se mostrou mais efetiva e mais onerosa em todos os cenários, com uma razão de custo-efetividade incremental importante. Na análise de IO, a givosirana ocasionou um importante aumento dos gastos. No caso de uma potencial incorporação da givosirana para o tratamento da porfiria hepática aguda no SUS, será necessário a elaboração do PCDT de porfiria hepática aguda. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC Os membros presentes deliberaram 96ª reunião ordinária, realizada no dia 08 de abril de 2021, por unanimidade, que a matéria fosse disponibilizada em consulta pública com recomendação preliminar não favorável à incorporação da givosirana para o tratamento de pacientes com porfirias hepáticas agudas, devido ao elevado valor da razão de custo-efetividade incremental. CONSULTA PÚBLICA O relatório de recomendação inicial da CONITEC foi disponibilizado para contribuições por meio da consulta pública nº 28/2021 entre os dias 26/04/2021 e 17/05/2021. Foram recebidas 590 contribuições, sendo 86 contribuições de cunho técnico-científico e 504 contribuições de experiência pessoal ou opinião, destas 71,0% discordavam com a recomendação preliminar da Conitec. RECOMENDAÇÃO FINAL A Conitec, em sua 98ª reunião ordinária, realizada no dia 10 de junho de 2021, deliberou por unanimidade à não recomendação da ampliação do uso da givosirana para o tratamento de pacientes com porfirias hepáticas agudas. Assim, foi assinado o Registro de Deliberação nº 634/2021. DECISÃO Não incorporar a givosirana para o tratamento de pacientes adultos com porfirias hepáticas agudas, no âmbito do Sistema Único de Saúde ­ SUS, conforme a Portaria nº 38, publicada no Diário Oficial da União nº 127, seção 1, página 143, em 08 de julho de 2021.