Migalastate para o tratamento de pacientes com Doença de Fabry com mutações suscetíveis e idade igual ou superior a 16 anos

Año de publicación: 2021

INTRODUÇÃO:

A Doença de Fabry é uma doença rara na qual a enzima α-galactosidase A apresenta atividade reduzida ou ausente. A atividade comprometida dessa enzima resulta no acúmulo intracelular de globotriaosilceramida e de outras substâncias, o que leva a diversas complicações progressivas e potencialmente irreversíveis em diferentes órgãos, como rim, coração e sistema nervoso. O tratamento da Doença de Fabry pode ser classificado em sintomático, paliativo e específico para a doença, sendo que atualmente estão disponíveis no SUS as duas primeiras modalidades. Os tratamentos específicos com registro na Anvisa são as terapias de reposição enzimática (alfa-agalsidase e beta-agalsidase) e migalastate. As terapias de reposição enzimática (TRE) foram avaliadas pela Conitec em 2020, que recomendou a não incorporação destas tecnologias. O migalastate é uma terapia oral para tratamento da Doença de Fabry em pacientes com mutação suscetível e idade igual ou superior a 16 anos, atuando como uma chaperona farmacológica que proporciona o funcionamento adequado da enzima α-galactosidase A. O migalastate é a tecnologia alvo de avaliação do presente documento.

TECNOLOGIA:

migalastate (Galafold®).

PERGUNTAS:

O migalastate é eficaz e seguro no tratamento de pacientes com doença de Fabry com idade igual ou superior a 16 anos e que apresentam mutações suscetíveis? Qual a relação de custo-efetividade do migalastate em comparação com os cuidados em saúde atualmente disponíveis e qual o impacto orçamentário de sua potencial incorporação ao SUS? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: As evidências clínicas são oriundas dos ensaios clínicos randomizados FACETS (duplo-cego, comparado com placebo, duração de 6 meses) e ATTRACT (aberto, comparado com terapias de reposição enzimática, duração de 18 meses). Em comparação com placebo, migalastate se mostrou superior para os desfechos a) diarreia, em análise considerando diferença clínica minimamente significativa (qualidade moderada); b) GB-3 renal em pacientes com mutação suscetível confirmada (qualidade alta) e c) Lyso-GB3 plasmático (qualidade alta). Ausência de diferença estatística foi observada para a) qualidade de vida (qualidade baixa); b) dor (qualidade baixa); c) GB-3 renal (qualidade moderada); d) função renal (qualidade baixa) e f) função cardíaca (qualidade moderada). Eventos cardiovasculares, cerebrovasculares e renais são críticos para a doença de Fabry, porém suas avaliações não foram planejadas pelo estudo. O estudo comparado com as terapias de reposição enzimática foi de comparabilidade, usando uma abordagem alternativa uma vez que não foi possível conduzir análise de não-inferioridade. A análise de comparabilidade foi atingida para o desfecho primário taxa de filtração glomerular (qualidade alta). Os outros parâmetros não foram alvo de análise de comparabilidade e devem ser interpretados com cautela. Em relação a eventos cardíacos, cerebrovasculares e renais, foram observados casos em 10/34 (29%) pacientes do grupo migalastate e em 8/18 (44%) do grupo TRE (p=0,36), porém, a qualidade deste desfecho foi considerada baixa devido ao alto risco de viés e à imprecisão. Não foram observadas mortes nos estudos e a segurança do migalastate se apresentou adequada.

AVALIAÇÃO ECONÔMICA:

O modelo utilizado na análise de custo-efetividade foi baseado em um estudo internacional previamente publicado que representou a Doença de Fabry em 11 estados de saúde. A análise do proponente resultou em 6,03 anos de vida salvos e 0,78 ano de vida ajustado pela qualidade comparado com cuidado padrão (melhores cuidados de saúde), a um custo incremental de R$ 7.606.587, o que equivale a R$ 1.261.274 por ano de vida salvo e R$ 9.700.721 por ano de vida ajustado pela qualidade. O custo é composto quase em sua totalidade pela aquisição do migalastate. Devido a limitações no modelo, cenários alternativos foram explorados. Um dos cenários considerou a idade inicial de tratamento como 48 anos e equivalência clínica entre migalastate e terapia de reposição enzimática (hazard ratio de 1,00), resultando em 2,22 anos de vida salvos e 0,90 ano de vida ajustado pela qualidade com uso de migalastate, a um custo adicional de R$ 5.587.476, o que equivale a R$ 2.519.168 por ano de vida salvo e R$ 6.223.166 por ano de vida ajustado pela qualidade. Quando considerado PMVG 18% em vez de sem impostos, foi obtido o resultado de R$ 1.740.356 por ano de vida e R$ 13.385.441 por ano de vida ajustado pela qualidade para o cenário base do proponente e R$ 3.478.103 por ano de vida e R$ 8.592.047 por ano de vida ajustado pela qualidade para o cenário alternativo mencionado. Quando consideradosidade inicial de 16 anos e hazard ratio de 1,00 entre migalastate e terapia de reposição enzimática, a relação de custo-efetividade incremental por ano de vida ajustado pela qualidade atingiu R$ 23.170.998. Em análise alternativa de custo-minimização comparando migalastate com um cenário hipotético onde alfa-agalsidade e beta-agalsidase estariam disponíveis no SUS, foi observada economia de acordo com os resultados do proponente, que considerou PMVG sem impostos (economia de R$ 1.162 para migalastate versus alfa-agalsidase e de R$ 34.335 versus beta-agalsidase). Contudo, em análise adicional com PMVG 18%, foi observado impacto financeiro com migalastate (incremento de R$ 73.037 para migalastate versus alfa-agalsidase e de R$ 33.311 versus beta-agalsidase).

ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO:

A análise de impacto orçamentário incluiu pacientes com Doença de Fabry com no mínimo 16 anos de idade, mutação suscetível e taxa de filtração glomerular acima de 30 mL/min/1,73 m2 , o que resultou em aproximadamente 240 pacientes ao ano quando a taxa de mutação suscetível foi considerada como 35%, e 345 pacientes ao ano quando a taxa de mutação suscetível foi considerada como 50%. Com uma taxa de difusão do migalastate começando com 20% e atingindo 100% no quinto ano, o impacto orçamentário acumulado foi estimado em cerca de R$ 270 milhões para o primeiro caso e R$ 386 milhões para o segundo ao longo de 5 anos, para PMVG sem impostos. Quando considerado PMVG 18%, os valores foram de R$ 373 milhões e R$ 532 milhões. Em análise alternativa avaliando migalastate em um cenário hipotético onde haveria terapias de reposição enzimática disponíveis no SUS, houve economia quando considerado PMVG sem impostos (R$ 7,4 milhões a R$10,8 milhões ao longo de 5 anos) e incremento no orçamento quando considerado PMVG 18% (R$ 21,2 milhões a R$ 29,9 milhões ao longo de 5 anos).

MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO:

Três medicamentos estão sendo avaliados para tratamento da Doença de Fabry.

São estes:

lucerastat (oral), pegunigalsidase alfa (intravenoso) e venglustat (oral). Os medicamentos orais são inibidores de glicosilceramida sintase e o intravenoso é estimulador de alfa-galactosidase. Estudos de fase 3 estão em condução para lucerastat e pegunigalsidase alfa, enquanto venglustat está sendo avaliado em estudo de fase 2. Estes medicamentos não possuem aprovação para tratamento da Doença de Fabry pela Anvisa, EMA e FDA.

CONSIDERAÇÕES FINAIS:

O ensaio clínico comparado com placebo mostrou superioridade do migalastate para dois desfechos de menor importância (GB-3 renal em pacientes com mutação suscetível confirmada e Lyso-GB3 plasmático) e um desfecho sintomático classificado como importante (diarreia). Outras diferenças estatísticas não foram observadas. Complicações clínicas decorrentes da doença não foram alvo do estudo e nenhuma morte foi observada. O estudo comparado com terapias de reposição enzimática mostrou comparabilidade para o desfecho primário (taxa de filtração glomerular). Os desfechos secundários não foram alvo de análise de comparabilidade. Não houve diferença estatística entre os grupos em relação a complicações clínicas e não foram observadas mortes. A análise econômica sugere que a relação de custo-efetividade incremental do migalastate em comparação com cuidado padrão seja superior a R$ 1 milhão por ano de vida salvo e superior a R$ 3 milhões por ano de vida ajustado pela qualidade considerando todos os cenários avaliados. O impacto orçamentário é estimado ser entre R$ 270 milhões e R$ 532 milhões ao final de 5 anos.

RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC:

A Conitec, em sua 96ª reunião ordinária, realizada no dia 08 de abril de 2021, deliberou que a matéria fosse disponibilizada em consulta pública com recomendação preliminar não favorável à incorporação no SUS de migalastate para tratamento de Doença de Fabry em pacientes com mutação suscetível a partir de 16 anos de idade. Considerou-se que a evidência clínica sobre o migalastate mostra benefícios clínicos limitados e que as relações de custo-efetividade e o impacto orçamentário são bastante elevados.

CONSULTA PÚBLICA:

Entre os dias 26/04/2021 e 17/05/2021 foram recebidas 659 contribuições sobre o tema em discussão, sendo 117 pelo formulário para contribuições técnico-científicas e 542 pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião de pacientes, de familiares, amigos ou cuidadores de pacientes, de profissionais de saúde ou de pessoas interessadas no tema. A maioria dos participantes discordou da recomendação preliminar da Conitec (79% assinalaram discordar pelo formulário técnico-científico e 85% pelo formulário de experiência ou opinião). Não foram fornecidas evidências técnico-científicas adicionais com potencial de alterar as análises apresentadas no relatório preliminar. Nenhum paciente relatou sua experiência com o uso do migalastate. Alguns cuidadores/responsáveis (n=2) e profissionais de saúde (n=2) declararam ter acompanhado pacientes em uso de migalastate e relataram suas experiências, que envolveram melhoras clínicas e eventos adversos limitados à dor de cabeça. Foram identificadas 269 opiniões sobre o tema, sendo que os pontos principais foram a comodidade da forma oral e o alto custo do medicamento para aquisição por outros meios.

RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC:

o Plenário da Conitec, em sua 98ª Reunião Ordinária, no dia 09 de junho de 2021, deliberou por unanimidade não recomendar a incorporação de migalastate para o tratamento de pacientes com Doença de Fabry com mutações suscetíveis e idade igual ou superior a 16 anos no SUS. Os membros da Conitec consideraram evidência clínica sobre o migalastate mostra benefícios clínicos limitados e incertezas, e que as relações de custoefetividade e o impacto orçamentário são bastante elevados. Por fim, foi assinado o Registro de Deliberação nº 627/2021.

DECISÃO:

Não incorporar o migalastate para o tratamento de pacientes com doença de Fabry com mutações suscetíveis e idade igual ou superior a 16 anos, no âmbito do Sistema Único de Saúde – SUS, conforme a Portaria nº 42, publicada no Diário Oficial da União nº 127, seção 1, página 144, em 08 de julho de 2021.

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