Pembrolizumabe, axitinibe, ipilimumabe e nivolumabe para tratamento de primeira linha de câncer de células renais

Año de publicación: 2021

INTRODUÇÃO:

Os carcinomas de células renais representam 2-3% de todos os cânceres, com maior incidência em países ocidentais, são o sétimo mais comum em homens e o nono mais comum em mulheres e vêm apresentando uma tendência de aumento em sua prevalência. De acordo com os dados do GLOBOCAN (Agência Internacional de Pesquisa sobre o Câncer) de 2018, número estimado de novos casos de CCR no Brasil foi de 10.688 com uma taxa geral padronizada por idade (ASR) de 4,3 por 100.000 habitantes e um número de mortes estimadas em 2018 de 4.084. A nefrectomia radical é o tratamento de escolha para os doentes com câncer renal e as taxas de cura podem ser muito altas para tumores de estádio 1 (>90%). O sunitinibe e pazopanibe foram recomendados pela Conitec para tratamento de CCR. Assim, o objetivo deste relatório é avaliar a eficácia e segurança, bem como custo-efetividade e impacto orçamentário das associações ipilimumabe/nivolumabe e pembrolizumabe/axitinibe visando a incorporação como primeira linha de tratamento de pacientes adultos com CCRm.

TECNOLOGIA:

Ipilimumabe (Yervoy ®), nivolumabe(Opdivo®), pembrolizumabe (Keytruda®) e axitinibe (Inlyta®).

PERGUNTA:

As associações ipilimumabe/nivolumabe ou pembrolizumabe/axitinibe são eficazes, seguras e custo-efetivas para o tratamento do carcinoma de células renais avançado ou metastático, comparada à imunoterapia com interferon ou terapia com inibidores de tirosina quinase (sunitinibe ou pazopanibe)? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Foi realizada uma busca sistemática na literatura nas bases de dados: PUBMED, EMBASE, Cochrane Library e LILACS. Na busca foram recuperadas 1714 publicações. Após a exclusão duplicatas, análise de título, resumo e leitura completa foram selecionados quatro estudos, sendo três revisões sistemáticas (RS) e um estudo de extensão. Uma das RS avaliou apenas eventos adversos, outra os desfechos primários sobrevida global (SG) e sobrevida livre de progressão (SLP) e a terceira incluiu o desfecho secundário taxa de resposta objetiva. A qualidade metodológica destas RS foi de baixa a moderada (AMSTAR 2). Em pacientes classificados como baixo risco, as associações não mostraram benefícios quando comparados ao sunitinibe em nenhum dos desfechos avaliados. Em pacientes classificados com risco intermediário/alto, as associações foram superiores ao sunitinibe em todos os desfechos A certeza da evidência foi de muito baixa a moderada (GRADE) O pembrolizumabe/axitinibe teve maior probabilidade de ser a melhor opção de tratamento para o desfecho de SG. Em pacientes de risco intermediário, o ranqueamento das tecnologias avaliadas havia 81% de probabilidades de pembrolizumabe/axitinibe ser a melhor escolha para risco intermediário e 78% para os de alto risco (SUCRA = 93,1% e SUCRA = 91,4%, respectivamente) quando comparado indiretamente ao nivolumabe/ipilimumabe, pazopanibe e sunitinibe. Nos grupos de risco intermediário/alto, pembrolizumabe/axitinibe (HR 0,87; 0,58-1,30) e avelumabe/axitinibe (HR 0,92; 0,58-1,40) foram melhores opções terapêuticas para o desfecho SLP quando comparados ao nivolumabe/ipilimumabe. Entre 12 tratamentos de primeira linha avaliados indiretamente, a associação pembrolizumabe/axitinibe teve maior probabilidade de ser o melhor tratamento para proporcionar maior SLP. No ranqueamento, esta associação teve maior probabilidade (49%) de ser o melhor tratamento, com um SUCRA de 90,7%. Para o desfecho taxa de resposta, em pacientes de risco intermediário/alto, pembrolizumabe/axitinibe (HR 1,1; 0,76-1,70) e avelumabe/axitinibe (HR 1,7; 1,10-2,70) foram as melhores opções de tratamento comparadas a nivolumabe/ipilimumabe. Os tratamentos não foram diferentes estatisticamente do sunitinibe em relação à eventos adversos graves. Os ensaios clínicos que avaliaram as associações em tela mostraram de moderado a baixo risco de viés. AVALIAÇÃO DE CUSTO-EFETIVIDADE: Um modelo de simulação de coorte de sobrevivência particionada (SP) foi realizado com para avaliar a razão de custo-efetividade incremental (RCEI) para pembrolizumabe/axitinibe, sunitinibe, nivolumabe/ipilimumabe e pazopanibe para pacientes com CCRm. Foi utilizado um horizonte temporal de 15 anos, o que corresponde à expectativa de vida da população brasileira. Para todos os pacientes com CCRm, comparado com pazopanibe, o pembrolizumabe/axitinibe apresentou uma razão de custo-efetividade incremental de R$ 198.780,45 e o nivolumabe/ipilimumabe de R$ 409.783,35. Em pacientes com risco intermediário/alto, as razões de custo-efetividade incrementais (RCEi) resultantes para pembrolizumabe/axitinibe foram de R$ R$ 143.871,02/QALY ganho comparado ao sunitinibe e R$ 344.505,12/ QALY ganho quando comparada a associação nivolumabe/ipilimumabe com sunitinibe. Os dados de SG e SLP a longo prazo foram extrapolados a partir dos estudos clínicos, assim existe uma incerteza considerável devido à imaturidade das evidências.

AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO:

O tempo horizonte estabelecido foi de cinco anos (2022 a 2026). Para o cálculo da população elegível, a população anual de câncer renal no país foi obtida na Global Cancer Observatory – GLOBOCAN, com incidência de 4,3/100.000 habitantes aplicada na projeção da população brasileira. A progressão e morte anuais para nivolumabe/ipilimumabe, pembrolizumabe/axitinibe foram estimadas com base no HR desses em relação ao sunitinibe. Caso os dois tratamentos fossem incorporados para todos os pacientes com CCRm de qualquer risco, o impacto incremental no primeiro ano seria de 64 milhões a 272 milhões no quinto ano. Restringindo a população apenas para pacientes de risco intermediário/alto, o impacto incremental variou de 26 a 125 milhões em cinco anos. A incorporação apenas do tratamento nivolumabe/ipilimumabe resultaria em um custo incremental de 26,5 a 125 milhões Para esta mesma população restrita, caso fosse incorporado apenas o pembrolizumabe/axitinibe, numa progressão de mercado de 10% a 50% em cinco anos, o impacto incremental variaria de 26 a 118 milhões ao longo de cinco anos. Cabe destacar que, devido ao método utilizado para estimar a população, a presente análise possivelmente estaria superestimada. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO (MHT): Os medicamentos avelumab, tivozanib, lenvatinibe, atezolizumabe, abexinostat, savolitinib, belzutifan, toripalimab, TQB-2450 foram detectados no MHT para pacientes com tratamento de primeira linha de pacientes com CCR avançado/metastático.

CONSIDERAÇÕES FINAIS:

Com base nas evidências disponíveis, em pacientes de baixo risco, as associações não mostraram benefício adicional quando comparados com sunitinibe para nenhum dos desfechos avaliados (SG, SLP e taxa de resposta objetiva). Já para os classificados com risco intermediário/alto, as associações foram superiores ao sunitinibe em todos os desfechos. Dados indiretos mostraram que o pembrolizumabe/axitinibe teve maior probabilidade/SUCRA de ser a melhor opção de tratamento para o desfecho de SG e SLP. Estes dados devem ser interpretados com cautela, pois as meta-análises em rede incluíram uma população heterogênea, diferentes números de participantes e esquemas de tratamentos entre as tecnologias avaliadas. Com relação à segurança das associações, em geral, não foram diferentes do sunitinibe (certeza muito baixa a moderada da evidência). A avaliação do nivolumabe/ipilimumabe possui dados de até 42 meses de acompanhamento. Para pembrolizumabe/axitinibe, foram encontrados apenas dados de um período de acompanhamento de 12,8 meses, sendo necessário dados de longo prazo para verificar a consistência dos resultados. Os benefícios dos medicamentos avaliados foram estimados em pacientes com CCRm de células claras, portanto, nenhuma recomendação pode ser fornecida para os outros subtipos da doença. Na avaliação econômica, para os pacientes cuja análises mostraram maior benefício (risco intermediário/alto) as RCEIs resultantes para pembrolizumabe/axitinibe e nivolumabe/ipilimumabe foram de R$ 124.885,51/QALY ganho e R$ 252.174,49/ QALY ganho, respectivamente, quando comparada à associação com sunitinibe. Uma maior RCEI para o nivolumabe/ipilimumabe pode se dar pelo fato de ser de uso contínuo e o pembrolizumabe/axitinibe somente por dois anos, no entanto é incerto que este tratamento apresente benefícios a longo prazo com uso apenas deste período devido à ausência de dados de longo. Existe incerteza quanto às projeções de SG devido à ausência de dados. O impacto orçamentário foi oneroso para o sistema de saúde onde numa progressão de mercado de 10% a 50% em cinco anos, o impacto incremental seria de 118 a 125 milhões. Ressalta-se que não é possível determinar se existe uma diferença clara entre as duas associações pois não foram avaliadas head-to-head, sendo dados indiretos mostrando o pembrolizumabe/axitinibe ter a maior probabilidade de ser melhor nos desfechos avaliados. Dados de ECR com moderado a baixo risco de viés sugerem benefício maior em SG e SLP, desfechos importantes em câncer, com as associações quando comparadas às tecnologias disponíveis no SUS apenas para pacientes de risco intermediário/alto.

RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC:

Na 98ª Reunião da Conitec, ocorrida em 09 de junho de 2021, os membros presentes do plenário deliberaram que a matéria fosse disponibilizada em consulta pública com recomendação preliminar desfavorável à incorporação de axitinibe + pembrolizumabe e nivolumabe + ipilimumabe para o tratamento de primeira linha de pacientes com carcinoma de células renais metastático. Embora tenha apresentado eficácia superior ao tratamento disponível no SUS para indivíduos com risco intermediário ou alto, a relação de custo-efetividade foi considerada desfavorável e a incorporação resultaria em impacto orçamentário elevado ao sistema de saúde. CONSULTA PÚBLICA (CP): A CP nº 59/2021 foi realizada entre os dias 30/06/2021 e 19/07/2021. Foram recebidas 34 contribuições, sendo 18 pelo formulário para contribuições técnico-científicas e 16 pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião de pacientes, familiares, amigos ou cuidadores de pacientes, profissionais de saúde ou pessoas interessadas no tema. A grande maioria acredita que nivolumabe + ipilimumabe e pembrolizumabe + axitinibe devam ser incorporadas ao SUS para tratamento em primeira linha do carcinoma de células renais metastático. As contribuições técnico-científicas questionaram a não inclusão de dados de longo prazo para a combinação de pembrolizumabe + axitinibe, os quais não haviam sido publicados no momento da busca das evidências. Entretanto, os estudos foram analisados e apresentados no tópico da CP. Também se questionou a respeito plausibilidade das comparações indiretas, considerando os diferentes perfis de pacientes e diferentes tempos de seguimento dos estudos. No que diz respeito à análise de custo-efetividade e avaliação de impacto orçamentário foram apontados questionamentos em relação ao custo do axitinibe utilizado. Assim, os custos foram revistos e nova análise foi apresentada. Para a população geral, o novo valor de RCEI para pembrolizumabe + axitinibe seria de R$ 319.062,08/ QALY ganho em relação ao pazopanibe; a RCEI para nivolumabe + ipilimumabe vs. pazopanibe se manteria inalterada, de R$ 409.783,35/QALY ganho. Para a subpopulação com risco intermediário ou alto a RCEI de pembrolizumabe + axitinibe vs. sunitinibe seria de R$ 248.723,51/ QALY ganho e a de nivolumabe + ipilimumabe seria de R$ 344.505,12/QALY ganho em relação ao mesmo comparador. Os novos cálculos de impacto orçamentário evidenciaram gasto incremental de cerca de 1,5 bilhão de reais para a população geral e de 473 milhões de reais para a população de risco intermediário ou alto caso todos os tratamentos considerados fossem disponibilizados.

RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC:

Diante do exposto, os membros presentes do Plenário da Conitec, em sua 100ª Reunião Ordinária realizada no dia 05 de agosto de 2021, deliberaram por unanimidade recomendar a não incorporação de axitinibe + pembrolizumabe e nivolumabe + ipilimumabe para tratamento de primeira linha de câncer de células renais. O Plenário entendeu que não foram enviadas na consulta pública evidências ou informações adicionais que pudessem alterar a recomendação preliminar. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 656/2021.

DECISÃO:

Não incorporar o axitinibe + pembrolizumabe e nivolumabe + ipilimumabe para tratamento de primeira linha de câncer de células renais, no âmbito do Sistema Único de Saúde – SUS, conforme a Portaria nº 55, publicada no Diário Oficial da União nº 164, seção 1, páginas 159, em 30 de agosto de 2021.

Más Relacionados