Metilfenidato e lisdexanfetamina para indivíduos com Transtorno do Déficit de Atenção com Hiperatividade

Año de publicación: 2021

INTRODUÇÃO:

O TDAH é considerado uma condição do neurodesenvolvimento que se caracteriza por uma tríade de sintomas envolvendo desatenção, hiperatividade e impulsividade em um nível exacerbado e disfuncional para a idade. Os sintomas iniciam-se na infância, sendo capaz de persistir ao longo de toda a vida. Estas alterações ocorrem em diferentes contextos, podendo resultar em prejuízos afetivos, acadêmicos, ocupacionais, nas interações sociais e na qualidade de vida. O diagnóstico é feito com base em avaliação clínica e psicossocial completa. Geralmente, não são necessários exames de imagem ou laboratoriais para diagnóstico. Atualmente, o tratamento disponível no SUS é baseado em psicoterapias nas modalidades individual e em grupo. Entretanto, o tratamento medicamentoso pode ser necessário para o controle de sintomas e redução do impacto da doença nos diferentes domínios da vida do indivíduo. O objetivo do presente relatório é analisar as evidências científicas sobre o uso do metilfenidato (MPH) e da lisdexanfetamina (LDX) em pacientes pediátricos (> 6 anos) com TDAH em termos de melhora de sintomas, desempenho acadêmico, qualidade de vida, funcionalidade e relacionamentos pessoais.

TECNOLOGIAS:

Cloridrato de metilfenidato (Teadaga®, Ritalina®, Ritalina LA®, Concerta®) e lisdexanfetamina (Venvanse®).

PERGUNTA:

Qual a eficácia e a segurança do MPH e da LDX em pacientes pediátricos com TDAH (6 - 17 anos completos)? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: A busca pelas evidências retornou um total de 15.162 referências, das quais 17 ensaios clínicos randomizados atenderam aos critérios de seleção e foram incluídos no presente relatório. Todos os estudos apresentaram risco de viés incerto ou alto. Os resultados de melhora clínica avaliada pela escala (Clinical Global Impression - Improvement [CGI-I]) e eventos adversos gerais (qualquer evento adverso) de dez estudos foram agrupados em metaanálises em rede. Para melhora clínica, considerou-se a proporção de indivíduos que apresentaram a classificação “melhor” ou “muito melhor”. Nas análises para este desfecho, observou-se que todos os medicamentos foram superiores ao placebo, com grande magnitude de efeito quando comparado ao placebo para LDX, MPH de liberação prolongada OROS® e de liberação imediata (Comparações indiretas: RR=2,52, IC 95%: [2,02 a 2,16]; RR=2,33, IC 95%: [1,86 a 2,92]; RR=2,11, IC 95%: [1,48 a 3,02], respectivamente). Não foram observadas diferenças estatisticamente significantes entre os medicamentos (Comparações indiretas: LDX vs. MPH OROS®: RR=1,08, IC 95%: [0,86-1,36]; LDX vs.

MPH de liberação imediata:

RR=1,19, IC 95%: [0,82 a 1,73]; LDX vs. MPH de liberação prolongada SODAS®: RR=1,43, IC 95%: [0,80 a 2,53]; MPH OROS® vs.

MPH de liberação imediata:

RR=1,10, IC 95%: [0,80 a 1,51]; MPH OROS® vs. MPH SODAS®: RR=1,32, IC 95%: [0,74 a 2,33]; MPH de liberação imediata vs. MPH SODAS®: RR=1,19, IC 95%: [0,63 a 2,25]). Não houve inconsistência entre os resultados das meta-análises em rede e pairwise. Já para eventos adversos gerais, nas comparações indiretas, pacientes em uso de LDX apresentaram maior risco de apresentar evento adverso comparado ao MPH de liberação imediata (RR=0,76, IC 95%: [0,60 a 0,98]) e ao placebo (RR=0,77, IC 95%: [0,66 a 0,90]). Inconsistência ocorreu apenas para a comparação entre MPH de liberação imediata e prolongada, que apresentaram direções divergentes, embora os resultados não tenham sido estatisticamente significantes. A qualidade geral da evidência foi baixa para o desfecho de melhora clínica e muito baixa para eventos adversos gerais. Houve penalização considerando o risco de viés incerto ou alto dos estudos incluídos e pela evidência indireta, segundo a metodologia Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE). No que diz respeito à análise para melhora clínica, houve upgrade considerando a grande magnitude de efeito observada para a maioria das comparações em relação ao placebo. Com base nesta classificação, a confiança que se tem no corpo de evidências é baixa para melhora clínica e muito baixa para eventos adversos gerais.

ANÁLISE ECONÔMICA:

Considerando-se que para o desfecho de melhora clínica (avaliado pela escala CGI-I) não houve diferença entre os tratamentos farmacológicos na meta-análises em rede, realizou-se análise de custo-minimização em um horizonte de um ano. Para o cálculo das doses dos medicamentos e do quantitativo utilizado neste período, considerou-se a dose média indicada em bula para o MPH de liberação imediata e prolongada SODAS® (40mg/dia para ambos). Já para o MPH de liberação prolongada OROS® e LDX, considerou-se a dose média recebida por pacientes entre 6 e 17 anos, reportada no estudo de Coghill et al., 2013 (54 mg/dia e 50 mg/dia, respectivamente). Considerando-se o menor preço pago em compras públicas pelo governo federal entre abril de 2019 e outubro de 2020 (disponível no Banco de Preços em Saúde – BPS/SIASG), a lisdexanfetamina, comparada ao metilfenidato de liberação prolongada e imediata, resultou em custos incrementais anuais de R$ 1.087,70 e R$ 2.817,80, respectivamente. O metilfenidato de liberação prolongada, comparada ao de liberação imediata, resultou em custo incremental anual de R$ 1.730,10 por paciente que apresentou melhora clínica.

ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO:

As análises do caso-base extrapoladas para o Brasil evidenciaram que o impacto orçamentário seria de R$ 18.921.610,40 para o MPH de liberação imediata; R$ 96.239.225,31 para o MPH de liberação prolongada; de R$ 144.848.189,95 para a LDX; e de R$ 113.200.817,85 para os quatro medicamentos. Estes resultados foram obtidos considerando taxas de difusão de 30% a 50% e o menor preço pago em compras públicas (SIASG). Para as análises e os cenários, o impacto orçamentário foi superior, mas manteve-se a tendência de que a utilização do MPH de liberação imediata e de LDX resultariam em menor e maior impacto em cinco anos, respectivamente.

CONSIDERAÇÕES FINAIS:

As evidências disponíveis sugerem que MPH (em suas diferentes apresentações) e LDX resultam em melhora de sintomas quando comparado ao placebo, mas não apresentam diferenças significativas entre si. Quanto à segurança, os resultados sugerem que há maior risco de eventos adversos gerais com a lisdexanfetamina quando comparada ao placebo e ao metilfenidato de liberação imediata. Entretanto, considerando que os estudos incluídos tinham risco de viés incerto ou alto e que o corpo de evidências incluiu análises indiretas, houve redução da qualidade da evidência, tanto para melhora clínica como para eventos adversos gerais. Para o primeiro desfecho, observou-se grande magnitude de efeito para MPH de liberação prolongada OROS®, MPH de liberação imediata e lisdexanfetamina em relação ao placebo, elevando em um ponto a qualidade da evidência. Considerando estes fatores, a confiança que se tem na evidência para estes dois desfechos foi baixa para melhora clínica e muito baixa para eventos adversos gerais, segundo a metodologia GRADE. A análise de custo minimização considerou como efetividade a melhora clínica. Por meio dela, evidenciou que a LDX e o MPH de liberação prolongada (média de custos entre OROS® e SODAS®) resultariam em um custo incremental de R$ 2.817,80 e R$ 1.730,10, respectivamente, para o menor preço pago em compras públicas (SIASG). Quando se comparou a LDX ao MPH de liberação prolongada, verificou-se um custo incremental de R$ 1.087,70 para preços SIASG. Deve-se considerar que estas análises se basearam em resultados de uma meta-análise em rede e que a confiança que se tem no corpo de evidências é baixa. No que diz respeito ao impacto orçamentário, independentemente da fonte dos preços e das taxas de difusão consideradas, observou-se que os cenários menos onerosos são aqueles que consideram somente a incorporação de MPH de liberação imediata. Deve-se considerar que a estimativa está, provavelmente, superestimada, dado que se considerou o método epidemiológico para cálculo da AIO.

RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR:

A Conitec, em sua 93ª reunião ordinária, realizada no dia 09 de dezembro de 2020, deliberou que a matéria fosse disponibilizada em Consulta Pública com recomendação preliminar desfavorável à incorporação no SUS da lisdexanfetamina e do metilfenidato para o tratamento do TDAH em crianças e adolescentes entre 6-17 anos. Considerou-se, entre outros fatores, que, as evidências que sustentam a eficácia e a segurança para TDAH são frágeis dada sua baixa/muito baixa qualidade, bem como o elevado aporte de recursos financeiros apontados na AIO. A matéria foi disponibilizada em Consulta Pública.

CONSULTA PÚBLICA:

A Consulta Pública nº 69 foi realizada entre os dias 05/01/2021 e 25/01/2001. Foram recebidas 1.202 contribuições, sendo 89 pelo formulário para contribuições técnico-científicas e 1.113 pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião de pacientes, familiares, amigos ou cuidadores de pacientes, profissionais de saúde ou pessoas interessadas no tema. As contribuições abordaram principalmente sobre a incorporação do metilfenidato e da lisdexanfetamina. Durante a consulta pública, o laboratório NOVARTIS SA, fabricante do medicamento MPH ER (sistema SODAS®), enviou uma proposta fornecendo desconto no preço do medicamento. O impacto orçamentário, caso-base, para o Brasil foi recalculado considerando o novo preço proposto para o MPH ER (sistema SODAS®) (R$ 5,68), mantendo as premissas anteriores. A análise mostrou os mesmos valores apresentados pela NOVARTIS, com uma redução no impacto orçamentário em R$ 3,5 milhões e R$ 8,9 milhões, para os cenários de difusão 30-50% e 100%, respectivamente, ao longo de cinco anos quando comparado ao primeiro relatório de recomendação da CONITEC.

RECOMENDAÇÃO FINAL:

Os membros da Conitec presentes na 95ª Reunião Ordinária, no dia 04 de março de 2021, deliberaram por unanimidade recomendar a não incorporação do metilfenidato e da lisdexanfetamina para o tratamento de TDAH em crianças e adolescentes. Os membros presentes entenderam que não houve argumentação suficiente para alterar a recomendação inicial. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 596/2021.

DECISÃO:

Não incorporar a lisdexanfetamina e metilfenidato para o tratamento do Transtorno do Déficit de Atenção com Hiperatividade (TDAH) em crianças e adolescentes entre 6-17 anos, do Sistema Único de Saúde - SUS, conforme Portaria nº 09, publicada no Diário Oficial da União nº 53, seção 1, página 84, em 19 de março de 2021.

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