CONTEXTO:

A artrite reumatoide (AR) é uma doença inflamatória de natureza imunomediada, sistêmica, crônica e progressiva, sendo associada a importante impacto socioeconômico e carga relevante para os pacientes e para a sociedade. Embora a meta de tratamento da AR seja o alcance da remissão clínica sustentada (ou alternativamente, a baixa atividade da doença), existe uma proporção considerável de pacientes que não atingem tal resposta com os tratamentos disponíveis e que continuam a lidar com os impactos da doença ativa em suas vidas. Por fim, deve-se considerar que a AR é uma doença complexa e heterogênea, cujo controle requer ampla oferta de opções terapêuticas, com mecanismos de ação diversos, a fim de garantir alternativas efetivas para todos os pacientes. Neste cenário, os inibidores de Janus Quinases (JAK), que agem especificamente na via de sinalização intracelular JAK/STAT, como o upadacitinibe, têm sido propostos como alternativas efetivas às terapias biológicas já existentes. A via de sinalização JAK/STAT constitui um sistema complexo envolvido na imunorregulação e transdução de citocinas chaves envolvidas na imunopatogênese da artrite reumatoide. TECNOLOGIA upadacitinibe (RINVOQ®). PERGUNTA Upadacitinibe é eficaz, seguro e custo-efetivo para o tratamento de pacientes adultos com artrite reumatoide ativa moderada a grave com resposta inadequada ou intolerância a um ou mais tratamentos prévios com csDMARD ou bDMARD em comparação à utilização de um DMARD biológico, associado a MTX (ou outro csDMARD), ou à utilização de inibidores de JAK (tofacitinibe e baricitinibe)?". EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS Ao todo foram incluídas seis RS e dois registros referentes a um ECR de fase 3. O ECR incluído, SELECT-COMPARE, foi um estudo duplo-cego, multicêntrico que avaliou a eficácia e segurança de upadacitinibe comparado com adalimumabe ou placebo, em tratamento concomitante com MTX, em pacientes com AR sem resposta ao tratamento anterior com MTX. Os resultados encontrados destacam benefícios clínicos associados a um bom perfil de segurança nos pacientes tratados com upadacitinibe. Além disso, foram incorporados como evidência adicional outros estudos do programa de desenvolvimento clínico do upadacitinibe (vs. placebo ou vs. MTX), os quais reforçam as evidências de eficácia e de segurança do upadacitinibe, em monoterapia ou em combinação com csDMARDs, na população com falha aos tratamentos prévios de primeira linha com csDMARDs. Upadacitinibe mostrou benefícios significativos em desfechos reportados pelos pacientes que impactam diretamente na percepção destes sobre o tratamento da doença, por exemplo, melhoras significativas na incapacidade física mensurada pelo HAQ-DI, na dor, na fadiga, na rigidez matinal e na qualidade de vida mensurada pelo SF-36. Upadacitinibe apresentou resultados favoráveis para outros desfechos clínicos com ACR20, ACR50, ACR70 e desfechos relatados pelos pacientes, que são importantes para compreender o impacto da doença e do tratamento na qualidade de vida destes pacientes. As metanálises em rede sugerem a superioridade numérica do upadacitinibe em relação ao baricitinibe, ao proporcionar que mais pacientes atinjam remissão clínica e/ou baixa atividade da doença ao final de 12 semanas ou mais de tratamento. As análises SUCRA e comparações com adalimumabe realizadas nas metanálises evidenciam ainda a superioridade de upadacitinibe (95,4%) em alcançar maiores taxas de remissão clínica quando comparado a tofacitinibe (26,5%), Além disso, no SELECT-COMPARE, observou-se que proporção significativamente maior de pacientes com upadacitinibe atingiram remissão clínica (22%) e baixa atividade da doença (49%), em comparação com adalimumabe (14% e 32%), sustentadas ao longo das 72 semanas de acompanhamentos. Ainda, no quesito segurança, as metanálises não apontam diferenças significativas na ocorrência de eventos adversos entre upadacitinibe e outros inibidores da JAK, inclusive na ocorrência de eventos cardiovasculares importantes e infecções por herpes zoster, conforme mostram os valores de risco relativo (IC95%) em uma das revisões, adalimumabe 2058(2,18-3,05), tofacitinibe 2,88(2,02-3,53). Upadacitinibe 3,83 (3,09-4,76) e baricitinibe 4,39(3,40-5,69) (29). O upadacitinibe apresenta comprovado perfil de eficácia e segurança, e a comodidade de administração oral. Em estudo clínico de comparação direta com adalimumabe associado ao metotrexato, upadacitinibe associado a metotrexato, não só demonstrou superioridade estatística para ACR 50, melhoria da dor e melhoria na capacidade funcional, como também se observou que uma proporção significativamente maior de pacientes com upadacitinibe alcançou remissão clínica (mensurada por escores como DAS28-PCR, CDAI e remissão-booleana). AVALIAÇÃO ECONÔMICA Em linha com as recomendações do PCDT vigente, entende-se que a análise de custominimização (ACM) é o tipo de análise econômica mais adequada para a avaliação em questão. Porém, o upadacitinibe entre os medicamentos da classe, apresentou-se mais efetivo e de menor custo, o que o tornaria a alternativa dominante em uma possível avaliação de custo-efetividade em relação aos bDMARDs, portanto a ausência da análise não causa prejuízo à avaliação. Já em relação ao baricitinibe, inibidor da Jak recém incorporado, existe suficiente evidência para assumir que ambos apresentam eficácia e segurança equivalente em pacientes com AR moderada a grave e resposta inadequada a csDMARDs, neste caso podendo ser indicada uma análise de custo-minimização entre as duas tecnologias. Verificamos resultados semelhantes relacionados à eficácia quando comparamos como um dos desfechos a medida de AR20 (upadacitinibe 15mg RR1,96 (IC95%1,68-2,28) e baricitinibe 2mg RR1,73(IC95%1,38- 2,16) e 4mg, RR1,85(IC95%1,63-2,11)) e à segurança quando comparamos medida de desfecho para eventos adversos (upadacitinibe 15mg RR1,14 (IC95%1,02-1,27) e baricitinibe 2mg RR1,01(IC95%0,92-1,11) e 4mg, RR1,13(IC95%1,02-1,24)). Considerando os custos de indução e de manutenção, além de custos de administração dos medicamentos e de cadeia fria e desperdícios para os bDMARDs, observa-se que upadacitinibe tem custo de tratamento de R$ 21.900,00, inferior ao custo de baricitinibe. As demais opções terapêuticas disponíveis no SUS, além do baricitinibe, (adalimumabe, abatacepte, certolizumabe pegol, etanercepte, golimumabe, infliximabe, rituximabe, tocilizumabe e tofacitinibe) foram incluídas na análise, apenas a título de conhecimento, e o upadacitinibe também se mostrou inferior quanto aos custos destas outras opções terapêuticas. Dado o preço proposto para upadacitinibe, o custo de tratamento com a nova tecnologia pode representar até 74% de economia quando comparado ao maior custo dentre os tratamentos disponíveis atualmente no SUS. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO Os resultados do modelo de impacto orçamentário indicam que a inclusão de upadacitinibe resultaria em uma economia de R$ 6,26 milhões após o primeiro ano de incorporação, que poderá chegar a R$ 39,31 milhões no quinto ano e uma economia acumulada de R$ 118 milhões em cinco anos. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO foram detectadas quatro tecnologias para o tratamento de pacientes adultos com artrite reumatoide ativa moderada a grave com resposta inadequada ou intolerância a um ou mais MMCDs não biológicos e biológicos filgotinibe (inibidor da Janus quinase 1 (Jak-1) de uso oral), o oloquizumabe (anticorpo monoclonal humanizado, antagonista do receptor de interleucina-6 (IL-6)), otilimabe (modulador do fator estimulador de colônias de granulócitos e macrófagos (GM-CSF)), e o sarilumabe (anticorpo monoclonal humanizado, antagonista do receptor de IL-6). Nenhum deles possuem registro na Anvisa. DISCUSSÃO O upadacitinibe demonstrou benefício na remissão clínica comparado a outros inibidores da JAK e taxas de remissão estatisticamente maiores que anti-TNF. Os resultados da análise de custo-minimização mostram que upadacitinibe representa um custo terapêutico inferior a outros inibidores da JAK. Apresentou na ACM menor custo de tratamento comparado a tecnologias disponíveis no PCDT.