CONTEXTO:

A hipofosfatemia ligada ao cromossomo X (HLX) é considerada uma doença ultrarrara, cronicamente debilitante e deformante. É uma doença causada por mutações no gene regulador do fosfato com homologia às endopeptidases do cromossomo X (PHEX), que leva a perda de função do mesmo, gerando erros na detecção de fosfato e aumento dos níveis de fator de crescimento de fibroblastos 23 (FGF23). Os maiores achados clínicos na XLH são hipofosfatemia, retardo no crescimento, raquitismo e/ou osteomalácia. Anormalidades esqueléticassão sinais precoces de HLX. Fraturas, perdas auditivas, problemas dentários e osteomalácia podem aparecer além da perda de qualidade de vida associada. O tratamento convencional é realizado com administração de fosfato e vitamina D. Esta não é uma terapia com alvo no mecanismo fisiopatológico da doença, resumindo-se à tentativa de minorar a hipofosfatemia e o excesso de hormônio da paratireoide. A reposição oral de fosfato e vitamina D são insuficientes para atender aos objetivos do tratamento, não logrando alterar a densidade mineral óssea da coluna e quadril em adultos e estão associados a efeitos adversos importantes. Considera-se a possibilidade de inibição da atividade do FGF23 como uma medida terapêutica única para doenças hipofosfatêmicas causadas pelo excesso de FGF23. O burosumabe é um anticorpo monoclonal, sendo o primeiro medicamento desenvolvido para inibir a FGF23 e com isso aumentar a reabsorção de fosfato do rim, para que pela produção de vitamina D, melhore a absorção intestinal de cálcio e fosfato reduzindo os danos causados pela HLX. Agências internacionais aprovaram seu uso inicialmente nas populações pediátricas, em que o benefício clínico na melhora da HLX está mais estabelecido. Alguns países ampliaram o uso para a população adulta. TECNOLOGIA burosumabe (CRYSVITA®). PERGUNTA O uso de burosumabe para o tratamento da hipofosfatemia ligada ao cromossomo X é eficaz e seguro quando comparado ao tratamento com fosfato e vitamina D ou placebo? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS Em revisão sistemática da literatura, o demandante selecionou seis estudos clínicos que avaliaram o uso do burosumabe no tratamento da HLX. Três destes foram realizados em pacientes pediátricos e três em pacientes adultos. Há algumas limitações inerentes aos estudos de fase 2 e 3 selecionados. Os resultados apresentados demostram benefícios clínicos especialmente na melhora do raquitismo em crianças, da mobilidade e crescimento com tratamento com burosumabe em relação ao tratamento com fosfato e vitamina D. O estudo de Imel, et al., 2019 mostrou melhora do Escore Radiographic Global Impression of Change (RGI-C) ­ global ­ diferença média dos mínimos quadrados em 40 semanas 1,1 (IC95% 0,8 ­ 1,5; ; p <0,0001) favorecendo o tratamento com burosumabe. O estudo de Carpenter et al., 2018, avaliou o mesmo escore em 40 semanas e obteve os seguintes resultados de acordo com a posologia burosumabe, duas vezes por mês (+1,66 ± 0,09); burosumabe, uma vez por mês (+1,47 ± 0,14); burosumabe, todos os pacientes (+1,56 ± 0,08). Ao avaliar a gravidade do raquitismo pelo escore Thatcher, a diferença média dos mínimos quadrados em 40 semanas de acordo com a posologia foi burosumabe, duas vezes por mês -1,06 ± 0,11; p< 0,0001; burosumabe, uma vez por mês -0,73 ± 0,10; p<0,0001 1; burosumabe, todos os pacientes -0,89 ± 0,0,07. Em adultos também houve benefícios com o uso do medicamento, porém menos consistentes que na população pediátrica. Insogna et al., 2018, avaliaram a cura completa de fraturas ativas ou pseudofraturas em 24 semanas. Os seguintes resultados foram observados burosumabe (43,1%) versus placebo (7,7%); Odds ratio OR 16,8 (IC95% não reportado); p<0,0001. Os estudos em adultos foram comparados com placebo, logo os resultados favoráveis ao burosumabe foram esperados. Em relação à segurança, tanto na população pediátrica quanto adulta, o burosumabe não acarretou nenhum evento adverso grave nos estudos realizados. AVALIAÇÃO ECONÔMICA O demandante realizou uma análise de custo-efetividade. O modelo foi construído em uma planilha MS Excel com base em uma estrutura de Markov com horizonte temporal de toda a vida. Dois modelos de custo-efetividade foram apresentados, um considerando a população pediátrica (idades de 1 a 17 anos) e outro a população adulta (idade ≥18 anos). A razão de custo-efetividade incremental (RCEI) do burosumabe em relação ao uso de fosfato e vitamina D em pediatria foi de R$ 2.401.312,64/QALY e para a população adulta de R$ 2.534.873,52 /QALY. Nas análises de sensibilidade univariada para ambas as populações o modelo se mostrou sensível ao custo do burosumabe e idade de início do tratamento. O modelo possui limitações, entre elas a ausência de dados de incidência da HLX na população brasileira e os dados disponíveis no DATASUS relacionados a procedimentos e tratamentos provavelmente estão subestimados em relação a doença. Por tratar-se de doença rara, a falta de registro de dados e suas implicações podem impactar no modelo e suas análises de sensibilidade. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO A análise de impacto orçamentário (AIO) realizada pelo demandante previu população de pacientes elegíveis para o tratamento com burosumabe baseada em referências internacionais pela ausência de dados registrados no Brasil. Foi adotado um horizonte de 5 anos. O demandante apresentou um cenário base com incorporação de burosumabe para 100% dos pacientes. No cenário ­base os impactos orçamentários em cinco anos foram R$ 197.249.738,34 para a população pediátrica e R$ 224.968.284,47 para a população adulta. Um outro cenário considerando que 50% seriam diagnosticados e tratados com burosumabe ou fosfato e vitamina D em 5 anos foi apresentado R$ 98.624.869,17 para a população pediátrica e R$ 67.490.485,34 para a população adulta. O cenário 3 considerou a introdução gradual do burosumabe em 20%, 40%, 50% e 75%, chegando a 100% no quinto ano, assim o impacto em 5 anos foi de R$ 65.209.976,69 para a população pediátrica R$ 48.026.685,80 para a população adulta. Apesar desse cenário ser o mais próximo do real, a disseminação pode ser maior já que há ausência de tratamento eficaz para a doença. Além disso, a AIO têm provavelmente subestimativas da população por usar uma média internacional e não considerar a incidência da doença ao longo do horizonte temporal. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO De acordo com os critérios adotados nessa análise, não foram localizados medicamentos em desenvolvimento clínico para a doença. DISCUSSÃO A análise da evidência clínica apresentada sugere que a tecnologia proposta apresenta efetividade superior à única alternativa disponível atualmente para tratamento da HLX no SUS, com confiabilidade moderada, corroborando atuais recomendações para seu uso em diretrizes internacionais. Por ser uma doença rara, com limitações de dados brasileiros disponibilizados, as análises econômicas submetidas pelo demandante indicam limitações metodológicas, reduzindo a confiabilidade das conclusões a respeito de custo-efetividade e impacto orçamentário no cenário brasileiro podendo ter os valores subestimados. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC Os membros do plenário não consideraram como robustas as evidências científicas de eficácia e segurança do borusomabe. Além disso, foi considerado elevado o valor de custo-efetividade incremental, assim como o impacto orçamentário. Sendo assim, no dia 7 de outubro de 2020, em sua 91ª reunião de plenário, os membros da Conitec foram desfavoráveis à recomendação de incorporação no SUS do "Burosumabe para o tratamento de hipofosfatemia ligada ao cromossomo X em adultos e crianças". CONSULTA PÚBLICA a Consulta Pública nº 56 foi realizada entre os dias 04/11/2020 e 30/11/2020. Foram recebidas 619 contribuições, sendo 103 pelo formulário para contribuições técnico-científicas e 516 pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião. Após apreciação das contribuições recebidas, o Plenário da Conitec entendeu que houve argumentação suficiente para mudança de entendimento acerca de sua recomendação preliminar. A maioria das contribuições foram contra recomendação e se concentraram nos seguintes benefícios do medicamento eficácia do tratamento; melhora dos sintomas; melhora dos níveis de fosfato e qualidade de vida. Desse modo, a Comissão mudou a recomendação inicial. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC Os membros da Conitec presentes na 94ª reunião ordinária, no dia 04 de fevereiro de 2021, consideraram que os benefícios clínicos do tratamento foram mais acentuados na população pediátrica apresentando desfechos consistentes. Diante do exposto, os membros presentes deliberaram, por unanimidade, a recomendação do burosumabe para o tratamento de hipofosfatemia ligada ao cromossomo X em crianças conforme protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) e recomendar a não incorporação do burosumabe para o tratamento de hipofosfatemia ligada ao cromossomo X em adultos. Assim, foi assinado o Registro de Deliberação nº 589/2021. DECISÃO incorporar o burosumabe para o tratamento da hipofosfatemia ligada ao cromossomo X em crianças conforme Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) e não incorporar o burosumabe para o tratamento da hipofosfatemia ligada ao cromossomo X em adultos, do Sistema Único de Saúde - SUS, conforme Portaria nº 01, publicada no Diário Oficial da União nº 34, seção 1, página 93, em 22 de fevereiro de 2021.