Introdução:

A mucopolissacaridose VII é um distúrbio de armazenamento lisossomal de origem genética causado pelo funcionamento inadequado da enzima beta-glicuronidase que desempenha papel essencial na degradação de glicosaminoglicanos específicos constituintes do tecido conjuntivo, especialmente sulfato de condroitina (SC), sulfato de dermatano (SD) e sulfato de heparano (SH). Do ponto de vista fisiopatológico, há um acúmulo desses substratos em tecidos e órgãos causando quadros clínicos variáveis com uma ampla gama de manifestações que envolvem anormalidades no sistema musculoesquelético, cardiovascular, respiratório e neurológico. A história natural da doença é pouco conhecida, mas os indivíduos podem apresentar deformidades esqueléticas, dificuldade de locomoção, problemas de coordenação motora global e fina, doenças valvares cardíacas e cardiomiopatias, dificuldades respiratórias, limitações cognitivas e retardo mental. PERGUNTA "a alfavestronidase apresenta eficácia e segurança na terapia enzimática substitutiva (TES) para o tratamento de mucopolissacaridose VII (Síndrome de Sly)?". TECNOLOGIA alfavestronidase1 (Mepsevii®). EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS A terapia de reposição enzimática com alfavestronidase foi relacionada a uma diminuição rápida e sustentada de glicosaminoglicanos na urina, o que, do ponto de vista farmacodinâmico, demonstra mecanismo de ação compatível com a fisiopatologia da doença. A eficácia do tratamento foi avaliada por meio de índice de respondedor multidomínios combinando seis desfechos clínicos relevantes no contexto de tratamento da doença. A variação média no índice de respondedor clínico multidomínio foi de +0,5 (DP ±0,8) após 24 semanas (p=0,0527), com diferença estatística entre as avaliações na linha de base e após 24 semanas (interindividual). A variação média no índice de respondedor clínico multidomínio incluindo escore total de fadiga foi de +0,8 (DP ±0,94) (p=0,01) após 24 semanas. Essas variações positivas demonstram uma melhora global nos seis domínios avaliados. De forma mais específica, a eficácia da terapia de reposição enzimática se demonstra por aumento clinicamente significativo e progressivo na distância percorrida em teste de 6 metros de caminhada, melhoria da função pulmonar expressa por aumento de 21% em teste de capacidade vital forçada em um dos participantes e diminuição da frequência de uso de suporte respiratório em alguns dos participantes dos estudos. Em alguns dos participantes dos estudos observou-se melhora clinicamente significativa em escores de fadiga, com relatos de aumento de frequência escolar e de normalização de hábitos alimentares. AVALIAÇÃO ECONÔMICA O demandante apresentou um estudo de custo por desfecho em que apresenta as razões entre as variações médias no índice de respondedor clínico multidomínio (+0,5) e no índice de respondedor clínico multidomínio incluindo escore total de fadiga de (+0,8) após 24 semanas de tratamento e o custo do tratamento com alfavestronidase. Não foram apresentados modelos econômicos, assim como não foram considerados os impactos da utilização de alfavestronidase em desfechos e nos custos de saúde considerando a história natural da mucopolissacaridose tipo VII. Assim foram obtidas razões de R$ 3.141.796,90 por unidade de benefício terapêutico ganho e de R$ 1.963.623,06 por unidade de benefício terapêutico ganho incluindo modificação em escore de fadiga. Entretanto como o demandante não apresenta modelo econômico não fica claro se essas razões representariam as de custo-efetividade incremental. CONSIDERAÇÃO FINAL Considerando-se a característica progressiva da doença, demonstrou-se a eficácia da terapia de reposição enzimática com alfavestronidase pela melhoria clinicamente significativa e progressiva (>23 metros e 10% de incremento em relação à linha de base) registrada para alguns dos participantes dos estudos no teste de caminhada de 6 minutos, pela melhoria na função pulmonar de alguns participantes, incluindo uma melhora de 21% no teste de capacidade vital forçada e também caso de diminuição da frequência de utilização suporte respiratório após 164 semanas de tratamento. Alguns dos participantes dos estudos apresentaram uma melhoria na coordenação motora global em relação à linha de base. Do ponto de vista farmacodinâmico, a diminuição rápida e sustentada de condroitan e dermatan sulfato na urina é uma informação complementar que reforça a atividade da enzima, embora ainda seja necessário estabelecer a correlação desse desfecho bioquímico com desfechos clínicos relevantes para a doença. O medicamento é seguro e as reações anafilactóides registradas em alguns casos podem ser evitadas pelo controle do tempo de infusão e utilização de medicamentos adequados. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC Os membros do plenário presentes na 85ª reunião ordinária, no dia 04 de fevereiro de 2020, indicaram que o tema seja submetido à consulta pública com recomendação preliminar de não incorporação ao SUS de alfavestronidase para mucopolissacaridose tipo VII. Considerou-se que o tempo de mercado e a experiência clínica com o medicamento ainda são incipientes e o impacto orçamentário associado à terapia de reposição enzimática com alfavestronidase é relevante da ordem de 3 milhões de reais por paciente por ano. CONSULTA PÚBLICA Por meio da consulta pública número 03 de 2020, realizada entre os dias 21/02/2020 e 17/03/2020, foram recebidas 83 contribuições, sendo 13 pelo formulário para contribuições técnico- científicas e 70 pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião. Na grande maioria das contribuições declarou-se discordância com a recomendação preliminar da Conitec. A principal evidência submetida foi o estudo observacional de extensão de Harmatz e colaboradores (2020), ainda não publicado no momento da elaboração desse parecer. No estudo, em que se avalia como desfecho primário a segurança, acompanha-se grupo de 12 pacientes por 3 anos demonstrando-se que o efeito da terapia de reposição enzimática com alfavestronidase na diminuição da excreção urinária de glicosaminoglicanos é mantida durante o período de acompanhamento. Ao final do estudo havia resultados disponíveis para quatro dos doze indivíduos que iniciaram o acompanhamento. Parte dos pacientes também apresentou melhora sustentada no índice de respondedor multidomínios, utilizado na avaliação da evolução clínica da doença. Em relação ao estudo econômico reforça-se que não se submeteu estudo de custo-efetividade ou outro modelo constante nas Diretrizes Metodológicas do Ministério da Saúde, mas apenas um estuo de custo por desfecho. No tocante à análise de impacto orçamentário pleiteou-se que vários aspectos metodológicos estariam superestimados tais como peso médio dos pacientes, taxa de absorção da tecnologia pelo SUS e quantitativo de pacientes, sugerindo-se que o impacto orçamentário projetado estaria cerca de 50% superestimado. As contribuições de experiência e opinião foram convergentes com as técnicas reforçando-se que o peso médio e o quantitativo de pacientes no Brasil elegíveis para receber o tratamento estaria superestimado. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC A Conitec em sua 88ª reunião ordinária que ocorreu em 07 de julho de 2020 considerou haver argumentos suficientes, recebidos e avaliados após a consulta pública, para modificar a recomendação inicial desfavorável à incorporação de alfavestronidase emitindo recomendação final favorável à incorporação do medicamento. Esses argumentos dizem respeito à demonstração da segurança e efetividade em longo prazo da terapia de reposição enzimática com alfavestronidase, semelhante às já avaliadas para outras mucopolissacaridoses. Considerou também a plausibilidade da diminuição do impacto orçamentário em função de estudos e opiniões de especialistas a respeito do peso médio e número de pacientes no Brasil que seriam menores do que os inicialmente utilizados no dossiê inicial submetido pela empresa. Dessa forma, o plenário da Conitec recomendou favoravelmente a incorporação de alfavestronidase para tratamento de mucopolissacaridose tipo VII mediante avaliação da efetividade e reapresentação para a Comissão após três anos e elaboração de Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas. Foi assinado o registro de deliberação número 532. DECISÃO incorporar a alfavestronidase para o tratamento de mucopolissacaridose tipo VII, condicionado ao monitoramento dos resultados, à reavaliação pela Conitec após três anos de uso e à elaboração de Protocolo Clínico do Ministério da Saúde, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, conforme Portaria nº 26, publicada no Diário Oficial da União nº 153, seção 1, página 40, em 11 de agosto de 2020.