Eficacia y seguridad de nivolumab en pacientes con hepatocarcinoma avanzado, con progresión de enfermedad a sorafenib

Año de publicación: 2019

INTRODUCCIÓN:

El hepatocarcinoma (HC) es la principal forma de cáncer hepático primario. Alrededor del 80 % de pacientes con HC son diagnosticados en una etapa tardía de la enfermedad, en la cual no es posible realizar un procedimiento de trasplante hepático o resección quirúrgica curativa (i. e. irresecable). Asimismo, los pacientes con HC localmente avanzado y metastásico presentan un pronóstico desfavorable, con tasas de sobrevida global (SG) a los cinco años del 10 % y 3 %, respectivamente. El Petitorio Farmacológico de EsSalud cuenta con sorafenib como tratamiento de primera línea para los pacientes con HC avanzado (i. e. localmente avanzado o metastásico) e irresecable. Luego de progresión a primera línea de tratamiento con sorafenib, se utiliza la mejor terapia de soporte paliativo (MTSP). En este contexto, se ha solicitado la evaluación del uso de nivolumab como una alternativa a la MTSP, bajo la hipótesis que podría proporcionar un beneficio adicional en el tratamiento de los pacientes con HC avanzado e irresecable, con progresión a primera línea de tratamiento con sorafenib.

TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS:

Nivolumab: Nivolumab es un anticuerpo monoclonal humano de tipo Inmunoglobulina G4 (IgG4) que se une al PD-1 y bloquea su interacción con los ligandos PD-L1 y el PD-L2. El receptor PD-1 es un regulador negativo de la actividad de los linfocitos T, los cuáles están envueltos en el control de la respuesta inmunitaria contra las células tumorales. El acoplamiento del PD-1 con sus ligandos produce la inhibición de la proliferación de los linfocitos T y reduce la secreción de citoquinas. Así, las células tumorales y otras células en el microambiente tumoral son capaces de producir los ligandos PD-L1 y PD-L2, y, en consecuencia, tienen la capacidad de inhibir la respuesta inmune antitumoral. Nivolumab, al bloquear el receptor PD-1, potencia la respuesta antitumoral de los linfocitos T(Shrimali et al. 2015).

METODOLOGÍA:

Se llevó a cabo una búsqueda bibliográfica con respecto a la eficacia y seguridad de nivolumab, comparado con la mejor terapia de soporte paliativo, para el tratamiento de pacientes con HC avanzado e irresecable, con progresión a primera línea de tratamiento con sorafenib. La búsqueda se inició revisando la información sobre el uso del medicamento de acuerdo con entidades reguladoras como FDA, EMA, y DIGEMID en el Perú. Se realizó una búsqueda sistemática en las principales bases de datos, tales como MEDLINE vía PubMed, Cochrane Library, LILACs, en el metabuscador de medicina basada en evidencia TRIPDATABASE y en el sitio web www.clinicaltrials.gov. Asimismo, se realizó una búsqueda manual en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud que elaboran guías de práctica clínica: National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health - pan-Canadian Oncology Drug Review (pCORD - CADTH), Scottish Medicines Consortium (SMC), Haute Authorité de Santé (HAS), Institute for Clinical and Economic Review (ICER) y el Ministerio de Salud del Perú (MINSA). Además, se realizó una búsqueda de las guías de las principales sociedades o instituciones especializadas en cáncer, tales como el Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas del Perú, la National Comprehensive Cancer Network (NCCN), la American Society of Clinical Oncology (ASCO), American Cancer Society, European Society for Medical Oncology (ESMO), Association for Cancer Physicians, Association of European Cancer Leagues, Cancer Australia, Cancer Council Australia, Canadian Cancer Society y Health Canada. Por último, se buscaron ensayos clínicos en desarrollo o que no hayan sido publicados aún en la página web www.clinicaltrials.gov que contengan estudios acerca de la tecnología evaluada, y así disminuir el sesgo de publicación.

RESULTADOS:

De acuerdo con la pregunta PICO, se llevó a cabo una búsqueda de evidencia científica relacionada al uso de nivolumab como tratamiento de pacientes con HC avanzado e irresecable, con progresión de enfermedad a primera línea de tratamiento con sorafenib; comparado con la mejor terapia de soporte paliativo. En la presente sinopsis se describe la evidencia disponible según el tipo de publicación, siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad (GPC, ETS, RS, MA, ECA fase III y ensayos clínicos de fase II).

CONCLUSIONES:

Las GPC de la NCCN, ESMO y EASL recomiendan tanto a nivolumab como a la MTSP, como tratamientos en la población de la pregunta PICO. La ETS de pCORD no aprobó el uso de nivolumab para los pacientes de la pregunta PICO, luego que el análisis económico mostrara que nivolumab no era una intervención costo-efectiva, en comparación con la MTSP. Todas las GPC y la ETS basaron sus recomendaciones respecto a nivolumab en el ensayo clínico de fase I/II CheckMate 040, el cual es un estudio de fase I/II de un solo brazo, que fue incluido como evidencia indirecta para el presente dictamen. Los resultados de la fase II del ensayo CheckMate 040 mostraron una tasa de SG a los seis y nueve meses de 83 % y 74 %, respectivamente, y una mediana de SLP de cuatro meses. No se observaron diferencias estadísticamente significativas en las escalas de calidad de vida entre el inicio y luego de 25 semanas de tratamiento con nivolumab. Asimismo, se reportó una ocurrencia de EA de grado 3 y 4 en el 19 % de los pacientes y de descontinuación del tratamiento a causa de EA en el 11 %; no se reportaron las tasas de EA totales ni serios. Así, el ensayo CheckMate 040 no permitió determinar la eficacia y seguridad comparativa de nivolumab en comparación con la MTSP, dado que el estudio no tuvo grupo de comparación en la población de la pregunta PICO. Además, cabe resaltar que nivolumab es un medicamento que aún se encuentra en fases tempranas de investigación, por lo que los resultados mostrados en el ensayo CheckMate 040 son preliminares, y deben ser corroborados en ECA de fase III. Un ECA previo (ECA RESORCE) permitió conocer que los pacientes de la pregunta PICO que reciben la MTSP presentan una mediana de SG de 7.8 meses. Además, una comparación indirecta de los EA del ensayo CheckMate 040 con los del ECA RESORCE sugirió que nivolumab presentaría un peor perfil de seguridad, en el caso hipotético de tener como comparador a la MTSP. En consecuencia, existe una incertidumbre respecto al balance riesgo beneficio de nivolumab en comparación con la MTSP en la población de la pregunta PICO. Esto debido a que nivolumab no ha demostrado ser superior a la alternativa terapéutica disponible en la institución para este tipo de pacientes (i. e. MTSP), en términos de una mejor SG, calidad de vida, y/o perfil de seguridad. Asimismo, una comparación indirecta con los resultados del ECA RESORCE sugiere que nivolumab presentaría un peor perfil de seguridad, en el caso hipotético de tener como comparador a la MTSP. En ese sentido, con la evidencia disponible no es posible sostener que el uso de nivolumab se traducirá en un beneficio neto para en estos pacientes, lo que lleva a que no sea posible a este momento esperar un perfil de costo de oportunidad favorable para EsSalud si se prioriza la financiación de nivolumab en esta condición clínica frente al uso de la MTSP. De hecho, se debe tener en cuenta que EsSalud ofrece la MTSP para la población de interés de la pregunta PICO, la cual es recomendada en las GPC de organizaciones reconocidas a nivel internacional. Por lo expuesto, el Instituto de Evaluaciones de Tecnologías en Salud e Investigación – IETSI no aprueba el uso de nivolumab para el manejo de los pacientes con HC avanzado, irresecable, con progresión a primera línea de tratamiento con sorafenib.

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