INTRODUCCIÓN:

Los aspectos generales del hepatocarcinoma (HC) se detallan a profundidad en los Dictámenes Preliminares de Evaluación de Tecnología Sanitaria N° 003-SDEPFYOTS-DETS-IETSI-2016, y N° 043-SDEPFYOTS-DETS-IETSI-2019. En breve, el HC es la principal forma de cáncer hepático primario a nivel mundial. En sus estadios avanzados, sólo sorafenib ha demostrado prolongar la sobrevida global (SG) de este grupo de pacientes, por lo que es el único tratamiento sistémico de primera línea aprobado para esta condición. El Petitorio Farmacológico de EsSalud cuenta con sorafenib como tratamiento sistémico de primera línea de los pacientes con HC avanzado. Luego de progresión a sorafenib, se ofrece la mejor terapia de soporte paliativo (MTSP). Así, los especialistas solicitaron la evaluación de uso de regorafenib, un inhibidor de la tirosina quinasa, bajo la hipótesis de que ofrecería beneficio adicional a la MTSP, en el tratamiento de los pacientes con HC avanzado que progresan a sorafenib. TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS Regorafenib Regorafenib (BAY 73-4506) es un medicamento antitumoral oral que bloquea la angiogénesis y la proliferación celular tumoral. Es decir, regorafenib es un inhibidor de la tirosina quinasa del tipo multiquinasa, el cual tiene como mecanismo de acción el bloqueo de forma potente de múltiples proteinoquinasas tales como las quinasas implicadas en la angiogénesis tumoral (VEGFR 1-3, PDGFR-b), la oncogénesis (KIT, RET, RAF-1, BRAF), la metástasis ((VEGFR3, PDGFR, FGFR) y la inmunidad tumoral (CSF1R)(Ravi & Singal, 2014).

METODOLOGÍA:

Se llevó a cabo una búsqueda bibliográfica con respecto a la eficacia y seguridad de regorafenib, comparado con la MTSP, para el tratamiento de pacientes con HC avanzado, con progresión a sorafenib. La búsqueda se inició revisando la información sobre el uso del medicamento de acuerdo con entidades reguladoras como FDA, EMA, y DIGEMID en el Perú. Se realizó una búsqueda sistemática en las principales bases de datos, tales como MEDLINE vía PubMed, Cochrane Library, LILACS, en el metabuscador de medicina basada en evidencia TRIPDATABASE y en el sitio web www.clinicaltrials.gov. Asimismo, se realizó una búsqueda manual en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud que elaboran guías de práctica clínica National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Scottish Medicines Consortium (SMC), Haute Authorité de Santé (HAS), Institute for Clinical and Economic Review (ICER) y el Ministerio de Salud del Perú (MINSA). Además, se realizó una búsqueda de las guías de las principales sociedades o instituciones especializadas en cáncer, tales como el Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas (INEN) del Perú, la National Comprehensive Cancer Network (NCCN), la American Society of Clinical Oncology (ASCO), American Cancer Society, European Society for Medical Oncology (ESMO), Association for Cancer Physicians, Association of European Cancer Leagues, Cancer Australia, Cancer Council Australia, Canadian Cancer Society y Health Canada. Por último, se buscaron ensayos clínicos en desarrollo o que no hayan sido publicados aún en la página web www.clinicaltrials.gov que contengan estudios acerca de la tecnología evaluada, y así disminuir el sesgo de publicación.

RESULTADOS:

De acuerdo con la pregunta PICO, se llevó a cabo una búsqueda de evidencia científica relacionada al uso de regorafenib como tratamiento de pacientes con HC avanzado, con progresión a sorafenib; comparado con la MTSP. En la presente sinopsis se describe la evidencia disponible según el tipo de publicación, siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad (GPC, ETS, RS, MA, ECA fase III).

CONCLUSIONES:

Luego de que las tres ETS de la NICE, la CADTH, y la SMC indicaran que regorafenib, en comparación con la MTSP, no era costo-efectivo en sus respectivos sistemas sanitarios, los miembros de los paneles de la NICE y de la SMC lo aprobaron para la población de la PICO luego de acuerdos comerciales con la empresa que elabora regorafenib (Bayer) y luego de evaluarlo bajo el proceso de tratamiento para el final de la vida, lo que mejoró los análisis económicos. Los miembros del panel de la CADTH no aprobaron el uso de regorafenib para los pacientes de la pregunta PICO, sino hasta que la empresa mejore los análisis de costo-efectividad. Todas las GPC y la ETS basaron sus recomendaciones respecto a regorafenib en el ECA pivotal de fase III RESORCE, un estudio de doble ciego, multicéntrico, publicado por Bruix et al. (2017a), que fue incluido como evidencia directa para el presente dictamen. Dicha publicación mostró que, luego de una mediana de seguimiento de 7.0 meses, el uso de regorafenib, en comparación con el placebo, aumentó la SG en 2.8 meses, y redujo el riesgo relativo de muerte en un 15%, con resultados estadísticamente significativos, en una población que calza de manera exacta a la población de la pregunta PICO. Asimismo, se reportó una similar frecuencia de EA serios, EA de grado 4, EA fatales y descontinuación del tratamiento por EA entre los grupos de tratamiento. Lo que hace indicar que el uso de regorafenib tendría un perfil de seguridad tolerable en la población de la pregunta PICO. Si bien existen una serie de limitaciones en el análisis de los desenlaces eficacia del ECA RESORCE, tales como la posible pérdida del doble ciego al presentarse EA específicos para el grupo regorafenib, así como la introducción de riesgo de sesgo de desgaste al encontrarse un mayor número de potenciales pérdidas en el grupo regorafenib, respecto al grupo placebo. No obstante, se tienen algunas ventajas en dichos análisis, dado que en el ECA RESORCE se prohibió el uso de otros tratamientos antitumorales y el uso de terapias subsecuentes luego de progresión, lo que reduce el riesgo de contaminación de los datos de eficacia. Por otro lado, se mantuvo un análisis por intención de tratar, lo que conserva la aleatorización y reduce los riesgos de sesgos de selección y desgaste. Asimismo, es importante considerar que según Savovic et al., 2012, la pérdida del doble ciego sobreestima los desenlaces subjetivos o blandos, como la calidad de vida, pero no sobreestima los desenlaces duros u objetivos, como la mortalidad. En ese sentido, se tiene que los resultados de SG, un desenlace duro y objetivo, son extrapolables para la población de la pregunta PICO del presente dictamen. Siendo que dichas diferencias se mantuvieron luego de un año de seguimiento de la publicación de Bruix et al. (2017a), en donde se observó que el uso de regorafenib mantuvo las diferencias estadísticamente favorables de 2.8 meses en la SG, comparado con el uso de placebo. Además, dichos resultados resultaron similares a los beneficios obtenidos en el ECA SHARP con el uso de sorafenib, un inhibidor de la tirosina quinasa que, al ser comparado con placebo como primera línea de tratamiento de los pacientes con HC avanzado, mostró una ganancia de 2.8 meses de SG, y una reducción de la tasa de sobrevida al año del 12 %. Es de notar que los resultados de calidad de vida no mostraron diferencias clínicamente relevantes entre los grupos de tratamiento. Considerando que, según la evidencia empírica disponible a la fecha, los estudios que pierden el doble ciego sobreestiman los resultados de los desenlaces subjetivos, tales como la calidad de vida. En consecuencia, no se puede determinar algún beneficio respecto a la calidad de vida con regorafenib, respecto al placebo, en la población de la pregunta PICO. En consecuencia, se tiene un balance riesgo beneficio favorable para regorafenib, respecto a la MTSP, en la población de la pregunta PICO. Esto debido a que regorafenib ha mostrado ser superior a la alternativa terapéutica disponible en la institución para este tipo de pacientes (i. e. MTSP), en términos de una mejor SG, con un perfil de seguridad tolerable. Se desconoce si dichos beneficios ofrecidos con regorafenib son costo-efectivos para una institución de salud pública como es EsSalud. Debido a lo mencionado, se opta por aprobar su uso en la institución durante un año, y se recomienda realizar estudios económicos fármaco económicos para determinar si la aprobación de una tecnología de alto costo, como regorafenib, tendría un impacto en la sostenibilidad financiera de EsSalud. Por lo expuesto, el Instituto de Evaluaciones de Tecnologías en Salud e Investigación - IETSI, aprueba el uso de regorafenib para el manejo de pacientes adultos con hepatocarcinoma avanzado con progresión a sorafenib, según lo establecido en el Anexo N° 1. La vigencia del presente dictamen preliminar es de un año a partir de la fecha de publicación. Así, la continuación de dicha aprobación estará sujeta a la evaluación de los resultados obtenidos y de nueva evidencia que pueda surgir en el tiempo.