INTRODUCCIÓN:

La granulomatosis con poliangeítis (GPA, conocida anteriormente como granulomatosis de Wegener) y la poliangeítis microscópica (PAM) son dos formas de vasculitis autoinmunes asociadas a autoanticuerpos citoplásmicos antineutrófilos (ANCA), de ahí su denominación de vasculitis ANCA-positivas. La prevalencia de la GPA es de 13 por 100,000 personas en el Reino Unido (2008), de cinco a 16 por 100,000 personas en el norte de Europa y de tres por 100,000 personas en Estados Unidos. Para la PAM, se ha reportado una incidencia general en un rango de 2.7 a 94 por millón, siendo algo más frecuente en hombres respecto a mujeres (razón de 1.81) y en adultos de 50 a más años. No se tienen datos sobre la prevalencia o incidencia de estas vasculitis en población peruana. En cuanto a la terapia para la GPA o PAM, está se enfoca en dos momentos inducción de la remisión (con terapia inmunosupresora inicial) y mantenimiento de la remisión (con terapia inmunosupresora durante un período variable con la finalidad de prevenir recaída de la enfermedad). La terapia inmunosupresora busca lograr la remisión completa de la enfermedad, definida como la ausencia de enfermedad activa (ausencia de cualquier manifestación clínica que se considere secundaria a una vasculitis activa en curso). Para la fase de inducción de la remisión de la vasculitis, en EsSalud se dispone de ciclofosfamida 1g en ampolla y de ciclofosfamida 50 mg en tableta. A pesar de ello, existe la necesidad de disponer de una alternativa específica para la inducción de la remisión de la enfermedad en pacientes que presentan refractariedad, recaída o contraindicación a la terapia con ciclofosfamida.

OBJETIVO:

Evaluar la eficacia y seguridad de rituximab en combinación con glucocorticoides en pacientes adultos con granulomatosis con poliangeítis o poliangeítis microscópica no tributarios de tratamiento con ciclofosfamida para la inducción de la completa remisión de la enfermedad. TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS Rituximab Rituximab (MabThera®, Roche) es un anticuerpo monoclonal quimérico murino/humano que se une al antígeno CD20 (expresado en los linfocitos pre-B y B maduros, presente en más del 95 % de todos los linfomas no-Hodgkin de células B). Rituximab actuaría a través de la lisis celular mediada por citotoxicidad dependiente del complemento, por la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos mediada por uno o más receptores Fcγ de la superficie de los granulocitos, macrófagos y células NK) y por inducción de la muerte celular por apoptosis (European Medicines Agency 2016).

METODOLOGÍA:

Se realizó una búsqueda sistemática de literatura con el objetivo de identificar evidencia sobre la eficacia y seguridad de rituximab en pacientes adultos con granulomatosis con poliangeítis o poliangeítis microscópica no tributarios de tratamiento con ciclofosfamida.  Para la identificación de documentos de interés para el presente dictamen, se buscó evidencia disponible en las siguientes bases de datos bibliográficas PubMed, The Cochrane Library y LILACS. Adicional a ello, se realizó una búsqueda en sitios web pertenecientes a grupos que realizan evaluaciones de tecnologías sanitarias y guías de práctica clínica, incluyendo The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Scottish Medicines Consortium (SMC), The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Institute for Quality and Efficiency in Health Care (IQWiG), el portal BRISA (Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas) y sitios web de organizaciones internacionales en reumatología. Por último, se llevó a cabo una búsqueda manual en el portal ClinicalTrials.gov del National Institutes of Health.

RESULTADOS:

se presenta los documentos incluidos según su tipo Guías de práctica clínica (GPC), Evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS), Revisiones sistemáticas (RS), Ensayos clínicos.

CONCLUSIONES:

Las GPC de EULAR/ERA-EDTA y Harigai et al., indican que las terapias de glucocorticoides más ciclofosfamida o rituximab son alternativas para el paciente con vasculitis ANCA-positiva. La GPC de EULAR/ERA-EDTA, brinda como recomendación específica para la población con refractariedad a ciclofosfamida cambiar la terapia a rituximab, no dando una recomendación para el paciente con contraindicación de uso de ciclofosfamida. La GPC realizada por Harigai et al., no brinda una recomendación específica para la población de interés. Sobre las ETS de SMC y NICE, se señala que el empleo de rituximab es útil para inducir la remisión en paciente con vasculitis ANCA-positivas. SMC señala que no hay evidencia para recomendar el uso rutinario de rituximab en los regímenes de inducción o mantenimiento en pacientes con GPA o PAM, siendo que puede considerarse como alternativa para el tratamiento de la vasculitis refractaria o para el tratamiento de la vasculitis cuando los agentes convencionales están contraindicados (ciclofosfamida). Bajo la evidencia encontrada, NICE recomienda el uso de rituximab para inducir la remisión en adultos con vasculitis ANCA-positivas sólo si un tratamiento adicional con ciclofosfamida superaría la dosis máxima acumulable de ciclofosfamida, o la ciclofosfamida está contraindicada o no es tolerada, la persona desea preservar fertilidad, o la enfermedad ha permanecido activa o ha progresado a pesar de un curso de ciclofosfamida de tres a seis meses, o la persona tiene una lesión maligna uroepitelial.  Como evidencia de ensayos clínicos se incluyó al estudio RAVE, un ensayo clínico fase III, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, doble dummy (doble simulación), de grupos paralelos, que tuvo como objetivo comparar que el tratamiento con rituximab más glucocorticoides fuera no inferior o fuera superior al tratamiento con ciclofosfamida diaria más glucocorticoides para la inducción de remisión y permitiría la interrupción de la prednisona a los seis meses de tratamiento en pacientes con vasculitis ANCA positivas de tipo GPA y PAM. La no inferioridad fue evaluada comparando el límite inferior del intervalo de confianza del 95,1% para la diferencia media de tratamiento a −20 puntos porcentuales. El estudio RAVE se incluyó como evidencia indirecta dado que el ensayo no fue desarrollado para evaluar. específicamente la tecnología en la población de la pregunta PICO planteada para esta evaluación (paciente no tributario de terapia con ciclofosfamida). Como hallazgos, se encontró una diferencia de 11 puntos porcentuales en el desenlace primario de interés (remisión completa de la enfermedad, definido por BVAS/WG de 0 y la finalización exitosa de la reducción de la prednisona a los seis meses), siendo que esta diferencia cumplió con ser estadísticamente significativa para demostrar no inferioridad (p<0.001) en el grupo de rituximab en comparación con el de ciclofosfamida. No se demostró superioridad de rituximab en comparación a ciclofosfamida para la remisión completa de la enfermedad. Para el grupo de pacientes que había presentado recaída previa al ingreso al estudio, se encontró una mayor proporción de pacientes con remisión completa en comparación al grupo de ciclofosfamida. No se encontró diferencias en la discapacidad o calidad de vida entre ambos brazos de estudio. En cuanto a la seguridad, no se encontró diferencias entre los grupos de estudio en la presencia de eventos grado ≥3 o adversos serios. Existen limitaciones para la interpretabilidad de los resultados del estudio RAVE, como una falta de justificación del punto de corte para declarar no inferioridad (limitando la interpretabilidad de la relevancia clínica de los resultados del estudio RAVE) y el no reporte del límite inferior del IC al 95% para el desenlace final del estudio y únicamente reportándose el valor p, siendo este valor el empleado por los autores para declarar no inferioridad. De esta forma, con la evidencia disponible del único ensayo (estudio RAVE), se tiene que la eficacia y seguridad de rituximab más glucocorticoides es no inferior a la terapia con ciclofosfamida + glucocorticoides en pacientes con GPA o PAM. Adicionalmente, existiría un beneficio de brindar terapia con rituximab en los pacientes con refractariedad previa a la terapia con ciclofosfamida. Las agencias SMC y NICE señalan que el nicho terapéutico de rituximab estaría en pacientes que presentan recaída, intolerancia o contraindicación a la inducción de la remisión con ciclofosfamida. En EsSalud, no se dispone de una alternativa terapéutica para pacientes con GPA o PAM no tributarios de ciclofosfamida para la inducción de la remisión de la enfermedad, existiendo un vacío terapéutico, y que la institución cuenta con experiencia para el uso de rituximab en otras condiciones clínicas. Por lo expuesto, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación­ IETSI aprueba el uso de rituximab para la inducción de la remisión en pacientes adultos con granulomatosis con poliangeítis o poliangeítis microscópica no tributarios de tratamiento con ciclofosfamida, según lo establecido en el Anexo N°1. La vigencia del presente dictamen preliminar es de un año a partir de la fecha de publicación. Así, la continuación de dicha aprobación estará sujeta a la evaluación de los resultados obtenidos y de nueva evidencia que pueda surgir en el tiempo.