CONTEXTO:

A homocistinúria clássica (HCU) é uma doença rara, do tipo erro inato do metabolismo, de herança autossômica recessiva, cujo defeito metabólico na enzima cistationina ß-sintase (CBS) leva ao acúmulo de metionina, homocisteína (responsável pelos fenômenos tromboembólicos associados) e seus derivados, com deficiência de cistationina e cisteína (responsável pelas alterações em tecido conjuntivo associadas, tais como subluxação de cristalino). A prevalência da HCU é estimada entre 1200.000 a 1300.000 recém-nascidos vivos, podendo chegar a 160.000 (1). No Brasil, existem pelo menos 80 pacientes diagnosticados, de acordo com a Sociedade de Pacientes representante da doença, e o subdiagnóstico ou diagnóstico mais tardio que a média dos outros países acaba sendo mais frequente, uma vez que a doença não está inserida no Programa Nacional de Triagem Neonatal (PNTN). Sem diagnóstico e tratamento precoces, o paciente com HCU manifesta clinicamente as condições que ocorrem devido ao acúmulo de homocisteína e metionina e consequente deficiência de cisteína, tais como subluxação de cristalino, escoliose, redução da densidade mineral óssea (DMO), tromboembolismo, acidentes vasculares cerebrais, retardo mental, manifestações psiquiátricas, entre outras. Como a piridoxina (vitamina B6) é um cofator da CBS, ela melhora a atividade da enzima nos casos responsivos e, desta forma, acarreta em um quadro menos grave de doença. Entretanto, nem todos os pacientes com HCU são responsivos à piridoxina. Para classificar o paciente de acordo com a responsividade à piridoxina, há a necessidade de realizar o teste de suplementação, que culmina por classificar a HCU em três formas responsiva à piridoxina, não-responsiva à piridoxina e com resposta intermediária à piridoxina. O tratamento recomendado para pacientes responsivos é piridoxina 10 mg/Kg/dia, evitando-se dose acima de 500 mg/dia. O tratamento dietético (dieta restrita em metionina e suplementada com fórmula isenta em metionina - FMIM) deve ser utilizado em pacientes que não atingiram níveis ideais de homocisteína com a suplementação de piridoxina. TECNOLOGIA Fórmula metabólica isenta de metionina. EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS Por ser uma doença bastante rara, há pouca literatura disponível que avalie a condição de HCU. Desta forma, foram considerados quaisquer estudos em seres humanos, independente do delineamento. Não foram identificados Ensaios Clínicos Randomizados ou estudos clínicos com grupo controle (sem intervenção). Foram identificados apenas três estudos observacionais nesta revisão, sendo dois irlandeses (onde sabidamente a incidência é maior que em outros países) e um coreano. Em ambos os países, a triagem para HCU é realizada no período neonatal. Nos três estudos, parte dos pacientes avaliados foi diagnosticada em períodos posteriores ao neonatal e em dois deles os autores realizaram análises comparativas entre os grupos com diagnostico neonatal e com diagnóstico tardio para avaliação dos desfechos. Os desfechos de interesse avalidos pelos estudos foram níveis plasmáticos de homocisteína (2 estudos), densidade mineral óssea (1 estudo), níveis plasmáticos de metionina (2 estudos), eventos tromboembólicos (2 estudos), subluxação do cristalino (1 estudo) e deficiência intelectual (1 estudo) (2-4). Desfechos de sobrevida, qualidade de vida e convulsão em pacientes com HCU não foram diretamente avaliados pelos estudos, embora a ocorrência de fenômenos tromboembólicos esteja associada à sobrevida (tais eventos são a principal causa de óbito de pacientes com HCU). Os estudos demostraram que a intervenção foi capaz de manter os níveis de homocisteína dentro dos níveis-alvo preconizado pelo tratamento (<100 mmol/L). Houve a manutenção da densidade mineral óssea durante o período de seguimento de 3,4 anos do estudo que avaliou esse desfecho. Para eventos troboembólicos, o estudo de Lim e Lee (2013) identificou uma ocorrência (1/5, 20%), mas Yap e Naughten (1998), que também o avaliou, não identificou caso (0/25, 0%). Yap e Naughten (1998) identificaram a ocorrência de seis eventos de subluxação de cristalino em pacientes que não foram aderentes ao tratamento ou que foram diagnosticados tardiamente, quando comparado a nenhum evento de subluxação de cristalino no grupo de pacientes que foram diagnosticas no período neonatal e aderentes à dieta e FMIM. Não houve relatos de eventos adversos à FMIM nos estudos. IMPACTO ORÇAMENTÁRIO Foram avaliadas duas FMIM para HCU individualmente em todos os pacientes acima de um ano de idade não responsíveis à piridoxina (HCYSMED B PLUS e XMET MAXAMUM). Dois cenários de impacto orçamentário foram projetados na perpectiva do SUS e com horizonte temporal de 5 anos (2019-2023). No Cenário 1 foi assumida a população oriunda da incidência média de HCU em recém nascidos, sendo o impacto para HCYSMED B PLUS de aproximadamente R$ 43 milhões em 2019 e R$ 221 milhões após os cinco anos, ou, para XMET MAXAMUM, de aproximadamente R$ 36,6 milhões em 2019 e R$ 188 milhões após os cinco anos propostos após a incorporação. No Cenário 2 foi assumida a população estimada de subdiagnóstico no Brasil (17,6%) em relação ao número de pacientes registrados pela Associação Brasileira de Homocistinúria (80 em 2016), sendo o impacto para HCYSMED B PLUS de aproximadamente R$ 7,5 milhões em 2019 e R$ 38,9 milhões após os cinco anos, ou, para XMET MAXAMUM, de aproximadamente R$ 6,5 milhões em 2019 e R$ 33,1 milhões após os cinco anos. A principal limitação é a incerteza quanto à população elegível ao tratamento devido à falta de dados publicados no Brasil. A diferença da dieta recomendada entre pacientes também é uma variável que não foi explorada nessa avaliação, assim como os custos com outros medicamentos. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR A CONITEC, em sua 67ª reunião ordinária, realizada no dia 14 de junho de 2018, recomendou a não incorporação no SUS da fórmula metabólica isenta de metionina para homocistinúria clássica. Foram considerados vários fatores como a dificuldade no diagnóstico, as fragilidades encontradas nas evidências disponíveis e a ausência de dados para os desfechos considerados clinicamente relevantes. CONSULTA PÚBLICA A matéria esteve em consulta pública no período de 06 a 25 de julho de 2018 e obteve um total de 746 contribuições, sendo 10 pelo formulário de contribuições técnico-científicas e 736 pelo formulário de contribuições sobre experiência ou opinião. Entre as 736 contribuições sobre experiência ou opinião, 722 eram discordantes (715 totalmente e 7 parcialmente) em relação à recomendação preliminar, e a grande maioria foi de familiares, amigos ou cuidadores do paciente (554). Todas as contribuições técnico-científicas discordaram da recomendação da CONITEC (9 totalmente e 1 parcialmente) e foram em sua maioria de profissionais da saúde (6). A empresa fabricante contribuiu sobre o impacto orçamentário. Outra contribuição sobre a análise econômica apresentada no parecer alegou que a análise foi simplista. Após apreciação das contribuições encaminhadas pela Consulta Pública, a CONITEC entendeu que as evidências disponíveis sobre a utilização da FMIM apontam benefícios na redução de eventos tromboembólicos e, consequentemente, na sobrevida de pacientes com HCU, mesmo quando diagnosticados tardiamente. Além disso, sugere-se a avaliação da inclusão da Triagem Neonatal Expandida (por "tandem") no SUS para o diagnóstico precoce da HCU e de outras doenças metabólicas. RECOMENDAÇÃO FINAL Os membros da CONITEC presentes na 76ª reunião ordinária, no dia 04 de abril de 2019, deliberaram por unanimidade recomendar a incorporação no SUS da fórmula metabólica isenta de metionina para homocistinúria clássica, conforme Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 437/2019. DECISÃO Incorporar a fórmula metabólica isenta de metionina para homocistinúria clássica, conforme Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas do Ministério da saúde, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS. Dada pela Portaria nº 32, publicada no Diário Oficial da União nº 141, seção 1, página 89, em 24 de julho de 2019.