Terapia anti PD1 en el tratamiento de linfoma de Hodgkin y no Hodgkin: revisión rápida

Año de publicación: 2019

INTRODUCCIÓN:

Los linfomas son un conjunto de neoplásicas hematológicas originadas en el sistema linfático y podemos dividirlos en dos grandes grupos. Por un lado, el linfoma de Hodgkin (LH) que es una neoplasia de tipo linfoproliferativa B clonal, potencialmente curable y que en Argentina durante 2018, según el observatorio global de incidencia de cáncer de la IARC, se detecta una incidencia de 1,7 casos de LH por cada 100.000 habitantes, mostrando distribución etaria en dos picos de incidencia principalmente, la primera entre los 15 y 30 años y el segundo en adultos mayores de 55 años. Debido a las opciones terapéuticas actuales, presentan una tasa de sobrevida del 85% a los 5 años y cerca del 80% de los pacientes que responden al tratamiento se encuentran vivos superados los 10 años. A pesar de una buena respuesta inicial al tratamiento, aproximadamente del 20% al 30% de los pacientes recaerán y requerirán terapia de rescate. La terapia de los pacientes con recaída de enfermedad o refractarios al tratamiento con buen performance status (PS) consiste en una terapia de dosis alta de quimioterapia de rescate y Trasplante autólogo de células madres hematopoyéticas (ASCT por sus siglas en ingles). A pesar de que el trasplante autólogo de células madres hematopoyéticas puede ser curativo, será ineficaz hasta en 50% de los pacientes, para estos, e incluso para los pacientes con peor performance en el que el ASCT no es una opción terapéutica, existe Brentuximab Vedotina, una terapia aprobada dirigida contra el antígeno expresado en la superficie celular CD30 en las células de linfoma Hodgkin y en otros tumores hematológicos como linfoma de células grandes anaplásico sistémico. Una vez fracasada estas terapias los pacientes tenían menos opciones terapéuticas, con difícil control de la enfermedad y de sus síntomas, hasta la aprobación de los anti PD-1 que prometen ser una nueva herramienta eficaz para estos pacientes que mantienen un buen PS físico. Por otra parte mencionamos al linfoma de células grandes B primario mediastinal (LDCGBPM), un subtipo poco frecuente de linfoma no Hodgkin ; que presenta una tasa de curación cercana al 90% con esquema de quimioterapia combinado como el R-DAEPOCH; pero que en su variante efractaria presenta escasas opciones terapéuticas efectivas entre las que también se incluyen las altas dosis de citotóxicos y trasplante de células hematopoyéticas , es en esta patología también que un anti PD-1 como Pembrolizumab ha logrado ser una herramienta terapéutica más para este tipo de pacientes.

ALCANCE Y OBJETIVO:

Efectuar una revisión rápida de la evidencia disponible sobre las indicaciones de anti-PD-1 como Nivolumab y Pembrolizumab en pacientes con diagnóstico de linfoma Hodgkin y no Hodgkin.

TECNOLOGÍAS SANITARIA DE INTERÉS:

PD-L1 es una proteína transmembrana de tipo 1 con un papel inmuno-regulador significativo mediante la supresión del sistema inmunitario en procesos fisiológicos y también en procesos patológicos como en las enfermedades inmunitarias, el cáncer y las enfermedades infecciosas. La unión del ligando PD-L1 con sus receptores PD-1 transmite una señal inhibitoria a los linfocitos T que reduce su proliferación y puede causar su apoptosis como consecuencia de esta inhibición evitando asi la eliminación de células tumorales. Tanto Nivolumab como Pembrolizumab son anticuerpos monoclonales frente a PD-1, conocidos como inhibidores de puntos de control inmunológicos, capaces de bloquear esa unión y estimular la respuesta inmune frente a las células tumorales. Ambos tratamientos son equivalentes en cuanto a mecanismo de acción, denominados en literatura como inmunoterapia anti PD-1.

METODOLOGÍA:

Se realizó una búsqueda electrónica de publicaciones diseñadas en inglés y español. Los tipos de estudios buscados fueron ensayos clínicos fase II y III, revisiones sistemáticas, metanálisis y estudios de costo- efectividad.

La búsqueda se llevó a cabo en las siguientes bases:

PubMed, Tripdatabase, Epistemonikos; búsquedas manuales en NICE, AHR, SIGN, SMC, así como en Google. Se realizó una búsqueda bibliográfica sistemática en forma independiente por distintos miembros del Instituto Nacional del Cáncer. Se consultaron fuentes primarias (trabajos randomizados y controlados) y secundarias (Revisiones sistemáticas y metanálisis realizados bajo una metodología clara, evaluaciones de tecnologías sanitarias y estudios fármaco- económicos). Se sintetizó dicha información y se la analizó.

CONSIDERACIONES DE COSTOS:

Si bien Informes publicados por The National Institute for Health and Care Excellence (NICE) y Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), mencionan la misma recomendación de indicaciones dirigida a 3 grupos específicos: 1 - Adultos con linfoma de Hodgkin clásico recaído o refractario después de ASCT y brentuximab vedotin, cuando se usa brentuximab vedotin como rescate para permitir un trasplante autólogo de células hematopoyéticas. 2- Adultos con linfoma de Hodgkin clásico recaído o refractario después de ASCT y brentuximab vedotin, cuando se usa brentuximab vedotin como rescate para permitir un trasplante alogénico de células madre (después del fracaso de ASCT). 3- Adultos con linfoma de Hodgkin clásico recaído o refractario tanto a ASCT como Brentuximab Vedotina independiente del orden de exposición.

CONCLUSIONES:

El tratamiento con anti PD-1 en monoterapia constituye una opción terapéutica más en pacientes adultos con LHc que han fracasado a al menos 3 líneas de tratamiento previo, que incluya Brentuximab Vedotina y ASCT. La evidencia recolectada aporta datos sobre la actividad de estas moléculas en términos de tasa de respuesta, reportando tasas de remisión completa entre el 6-20% aproximadamente. La TRO reportada con Pembrolizumab es 72,5% (RC 21,7% y RP 50,8%) vs. Nivolumab 66% (RC 6% y RP 60%). Ya que hay ausencia de comparaciones directas, y teniendo en cuenta que existen diferencias en las características de la población incluida entre los ensayos, no se pueden establecer conclusiones sobre la posible superioridad de uno u otro fármaco en base a las tasas de respuesta. El impacto en la supervivencia se considera, al momento, incierto dado que no se cuenta con datos maduros. El beneficio observado en porcentaje de SG al año deberá confirmarse con un seguimiento mayor para sacar conclusiones definitivas. Puede concluirse además que el perfil de toxicidad es favorable, acorde a lo reportado previamente con experiencia de uso de estos fármacos en otras indicaciones. Podría observarse un impacto positivo en la calidad de vida acorde con valores y preferencias de pacientes. Situación similar ocurre con la indicación de Pembrolizumab para pacientes con linfoma no Hodgkin LDCGBPM recaídos o refractarios a dos o más líneas de tratamiento en la que contamos con un solo estudio disponible y únicamente con resultados favorables de TRO (41% especialmente en aquellos con PD-L1 positivo). La calidad global de la evidencia disponible es considerada baja, proveniente de ensayos fase dos de una sola rama no comparados.

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