INTRODUCCIÓN:

El presente dictamen expone la evaluación de tecnología de la eficacia y seguridad de nivolumab para el tratamiento de pacientes adultos con carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello recurrente y/o metastásico, avanzado, irresecable, con fracaso a primera línea de quimioterapia basada en platino, en comparación con docetaxel y metotrexato. El carcinoma escamoso de cabeza y cuello (CECyC) es el sexto cáncer más común en el mundo, que se origina de las mucosas de la cavidad oral, orofaringe, hipofaringe, laringe, nasofaringe y senos paranasales. Según el sistema TNM (TNM, sigla del inglés tumor, nodes, metastases) de la American Joint Committee on Cancer (AJCC), el CECyC se clasifica en tres grupos clínicos enfermedad localizada, tumores locales o regionalmente avanzados, y el recurrente y/o metastásico. El grupo de interés de este dictamen es el CECyC recurrente y/o metastásico, cuyo pronóstico es malo. El tratamiento sistémico de primera línea de CECyC es quimioterapia (QT) combinada basada en platino, y dentro de las alternativas, las guías indican como tratamiento sistémico de segunda línea la QT en monoterapia o tratamiento paliativo. TECNOLOGÍAS SANITARIA DE INTERÉS Nivolumab es un anticuerpo monoclonal humano de tipo Inmunoglobulina G4 (IgG4) que se une al PD-1 y bloquea su interacción con el PD-L1 y el PD-L2. El receptor PD-1 es un regulador negativo de la actividad de los linfocitos T, los cuáles están implicados en el control de la respuesta inmunitaria contra las células tumorales. El acoplamiento del PD-1 con sus ligandos PD-L1 y PD-L2 produce la inhibición de la proliferación de los linfocitos T y reduce la secreción de citoquinas. Las células tumorales y otras células en el microambiente tumoral son capaces de producir PD-L1 y PD-L2, inhibiendo así la respuesta inmune antitumoral. Nivolumab bloquea el receptor PD-1, evitando su unión a los ligandos PD-L1 y PD-L2, y de esta manera potencia la respuesta antitumoral de los linfocitos T (Shrimali et al. 2015).

METODOLOGÍA:

Se llevó a cabo una búsqueda bibliográfica exhaustiva y jerárquica de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad del nivolumab para pacientes con CECyC recurrente y metastásico, avanzado, irresecable, con progresión a enfermedad a primera línea de QT basada en platino, en pacientes con ECOG 0-2; comparado con quimioterapia de segunda línea, tal como metotrexato o docetaxel. La búsqueda se inició revisando la información sobre el uso del medicamento de acuerdo con entidades reguladoras como la FDA, la EMA, la DIGEMID en el Perú.

RESULTADOS:

De acuerdo con la pregunta PICO, se llevó a cabo una búsqueda de evidencia científica relacionada al uso de nivolumab como tratamiento de pacientes con CECyC recurrente y/o metastásico, avanzado, irresecable, con progresión de enfermedad primera línea de QT basada en platino, en estado ECOG 0-2; comparado con QT de segunda línea, tal como metotrexato o docetaxel. En la presente sinopsis se describe la evidencia disponible según el tipo de publicación, siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad (GPC, ETS, RS, MA y ECA fase III).

CONCLUSIONES:

El primer análisis interino (pre-especificado) muestra una mejor SG calculada en 2.4 meses en el grupo nivolumab en comparación con terapia estándar, reduciendo el riesgo de muerte instantáneo en un 30 %. A pesar que ajustaron el alfa y el p reportado es estadísticamente significativo, los intervalos de confianza se superponen y se acercan la unidad de no diferencia, lo que resta confiabilidad a los resultados. En comparación con docetaxel, el riesgo de muerte instantáneo se ve reducida en un 18 %, y con metotrexato en un 36 %. Pero éstos resultados son exploratorios porque rompen con la aleatorización. Los resultados de SG no se condicen con los resultados de SLP, los cuales no muestran diferencias estadísticamente significativas entre nivolumab y terapia estándar. El segundo análisis muestra datos similares. Sin embargo, los autores no ajustaron el alfa para múltiples comparaciones, lo que resta precisión a los resultados. Los intervalos de confianza se sobreponen y se encuentran cerca a la unidad de no diferencia, lo que resta confiabilidad a los resultados. La SLP reportada tampoco es estadísticamente significativa. Dado que, por ser un estudio truncado los resultados pueden estar sobreestimados, el equipo técnico del IETSI calculó el riesgo relativo de muerte del primer análisis interino, y se hizo la corrección por estudio truncado. Los resultados mostraron que no existió una reducción estadísticamente significativa en la SG, por lo que los resultados declarados en el primer análisis interino están sobreestimados. El tercer análisis no agrega nada nuevo con respecto a SG. Por el contrario, no reporta el p de las comparaciones de mortalidad, no reporta el número de fallecidos por grupo de tratamiento, ni reporta la SLP. Por lo tanto, dado que los resultados de CheckMate 141 de eficacia de nivolumab comparado con terapia estándar respecto a SG y SLP son inciertos, existe incertidumbre del beneficio clínico neto de nivolumab comparado con las drogas disponibles en EsSalud (i.e. docetaxel y metotrexato). El reporte de calidad de vida tiene sesgos debido al corto tiempo de seguimiento, una alta proporción de pacientes que no respondieron a las encuestas de evaluación de calidad de vida, los autores no ajustaron el alfa para múltiples comparaciones, además del riesgo de sesgo introducido por la falta de cegamiento del estudio y el financiamiento de la industria. Por todo ello, es incierto el beneficio de nivolumab en la calidad de vida de la población de la pregunta PICO. En cuanto al perfil de seguridad, nivolumab tiene la misma proporción de toxicidad que terapia estándar. Además, presenta ciertos EA de relevancia tales como endocrinos, pulmonares, cutáneos y metabólicos. Por lo tanto, no hemos encontrado argumentos técnicos que permitan evidenciar un balance riesgo beneficio favorable de nivolumab frente a la QT de segunda línea en monoterapia con citotóxicos disponibles en el petitorio farmacológico de EsSalud (i.e. docetaxel o metotrexato), con respecto a los desenlaces clínicos de relevancia para los pacientes de la población PICO, tales como SG, SLP, calidad de vida y seguridad. El Instituto de Evaluaciones de Tecnologías en Salud e Investigación - IETSI, no aprueba el uso de nivolumab para el manejo de los pacientes con CECyC recurrente y/o metastásico, irresecable, con progresión de enfermedad a tratamiento sistémico con QT de primera línea basada en platino.